1607837-31-9

• 常用中文名：CCT-251921
• 常用英文名：CCT-251921
• CAS号：1607837-31-9
• 分子式：C₂₁H₂₃ClN₆O
• 分子量：410.900
• 相关类别： 研究领域 癌症
• 发布时间：2018-06-13 22:06:47
• 更新时间：2024-01-02 17:37:20
• CCT-251921是有效,选择性,有口服活性的CDK8抑制剂；IC50值为2.3 nM。

名称

• 中文名: CCT-251921
• 英文名: CCT-251921
• 英文别名: 8-[2-Amino-3-chloro-5-(1-methyl-1H-indazol-5-yl)-4-pyridinyl]-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one; 2,8-Diazaspiro[4.5]decan-1-one, 8-[2-amino-3-chloro-5-(1-methyl-1H-indazol-5-yl)-4-pyridinyl]-; 8-[2-Azanyl-3-Chloranyl-5-(1-Methylindazol-5-Yl)pyridin-4-Yl]-2,8-Diazaspiro[4.5]decan-1-One

物化性质

• 密度: 1.5±0.1 g/cm3
• 沸点: 696.4±55.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₁H₂₃ClN₆O
• 分子量: 410.900
• 闪点: 375.0±31.5 °C
• 精确质量: 410.162201
• LogP: 2.78
• 蒸汽压: 0.0±2.2 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.757
• 储存条件: 2-8℃

生物活性

• 描述: CCT-251921是有效,选择性,有口服活性的CDK8抑制剂；IC50值为2.3 nM。
• 相关类别:
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  CDK8:2.3 nM (IC50)

  CDK19:2.6 nM (IC50)

• 体外研究: CCT-251921具有可接受的水溶性,并且当在一组55个受体,离子通道和酶中以1μM和一组279种激酶进行测试时显示出最小的活性;观察到CYP的弱抑制。 CCT-251921显示有效抑制基于报告基因的读数,测量具有组成型激活WNT途径信号传导的人癌细胞系中的基础WNT途径活性：LS174T(β-连环蛋白突变体),SW480和Colo205(APC突变体)或PA-1人畸胎癌细胞是WNT配体依赖的[1]。
• 体内研究: CCT-251921显示改善的口服药代动力学和药物性质,以便于进一步评估CDK8/19药理学并进展为临床前功效和安全性研究。在APC-突变体SW620人结直肠癌异种移植模型中,CCT-251921处理在第15天降低小鼠肿瘤重量(54.2％)。在最后一次剂量后,STAT1SER727磷酸化的抑制维持超过6小时[1]。
• 细胞实验: 用CCT-251921处理7dF3细胞，终浓度范围为90μM至0.3nM。进一步温育2小时后，加入β-雌二醇至终浓度为10μM。孵育细胞，然后加入25μL荧光素酶试剂并混合。在室温下离开板60分钟后，在板发光读数器上读取发光[1]。
• 动物实验: 小鼠：动物每24小时通过管饲口服给药，每10g体重0.1mL。通过Vernier卡尺每周测量肿瘤三次并记录体重。在研究结束时，每隔一段时间宰杀动物：3次对照，3次在最终剂量后1,2,6和24小时处理。通过心脏穿刺，旋转和血浆快速冷冻收集肝素化血液用于分析化合物暴露。切除肿瘤，称重并快速冷冻样品用于化合物定量和PD分析。 30mg / kg qd方案耐受良好，没有显着的体重减轻。肿瘤生长受到显着抑制[1]。
• 参考文献:

  [1]. Mallinger A, et al. Discovery of Potent, Selective, and Orally Bioavailable Small-Molecule Modulators of the Mediator Complex-Associated Kinases CDK8 and CDK19. J Med Chem. 2016 Feb 11;59(3):1078-101.