| 描述 |
AB-423 是一种 HBV 衣壳组装抑制剂,在细胞中,能够抑制 HBV 复制,EC50/EC90 值分别为 0.08-0.27 μM/0.33-1.32 μM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
HBV capsid[1]
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| 体外研究 |
AB-423是HBV衣壳组装的抑制剂。 AB-423显示对AML12-HBV10和HepDE19细胞中rcDNA产生的抑制作用,EC50为~0.260μM。 AB-423还抑制HepBHAe82测定中cccDNA形成依赖性HBeAg产生,EC50为0.267μM,并抑制HepG 2.2.15细胞的培养上清液中的HBV DNA水平,EC50为0.134μM。然而,AB-423在三种细胞系中均没有细胞毒性[1]。
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| 体内研究 |
AB-423(30和100mg/kg,po bid)阻断HBV小鼠模型中的HBV复制。恩替卡韦(ETV,100ng/mg,qd,po)或0.1mg/kg剂量的ARB-1467的AB-423(100mg/kg,po bid)有效抑制免疫缺陷NOD中HBV的HDI模型中的血清HBV DNA。 -SCID小鼠[1]。
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| 细胞实验 |
为了测试化合物组合，将HepBHAe82（50,000个细胞/孔）接种于96孔组织培养物处理的微量滴定板中的DMEM / F12培养基中，补充有10％胎牛血清，1％青霉素 - 链霉素和四环素（1μg/ mL） ），在37℃和5％CO 2的潮湿培养箱中培养过夜。第二天，将细胞转换为新鲜培养基并用抑制剂A和抑制剂B处理，浓度范围在它们各自的EC 50值附近。将抑制剂稀释在100％DMSO（ETV，TDF和AB-423）或生长培养基（ARB-1467和ARB-1740）中，并且测定中的最终DMSO浓度≤0.5％。单独以及组合测试这两种抑制剂确定它们对抑制rcDNA产生的作用。测定中的最终DMSO浓度为0.5％。将板在37℃和5％CO 2的潮湿培养箱中温育9天。培养9天后，除去培养基，对细胞进行RNA提取，测定cccDNA依赖的前核心mRNA水平[1]。
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| 动物实验 |
小鼠[1]在开始治疗之前，通过流体动力学注射将10微克质粒pHBV1.3给予NOD.CB17-Prkdcscid / J小鼠（HDI;快速高容量注射到尾静脉; n = 6到8只动物）每组）。该质粒携带1.3倍的HBV基因型D基因组的超长拷贝，当表达时，产生乙型肝炎病毒颗粒和其他HBV产物。 AB-423通过口服强饲法以30或100mg / kg每日两次连续给药7天，从第0天开始，以100ng / kg每天一次，每天一次，连续7天，从第0天开始，给予恩替卡韦（ETV）。 ARB-1467在第0天以0.1mg / kg的单次静脉推注尾静脉注射施用。在第0天（给药前），第4和第7天收集血液用于HBV生物标志物分析。使用引物/探针序列，使用定量PCR测定法从总提取的DNA中测量小鼠中的血清HBV DNA浓度[1]。
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| 参考文献 |
[1]. Mani N, et al. Preclinical profile of AB-423, an inhibitor of Hepatitis B virus pgRNA encapsidation. Antimicrob Agents Chemother. 2018 Mar 19.
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