| 描述 |
GNE-272是有效和选择性的 CBP/EP300 溴结构域体内探针,对CBP,EP300 和 BRD4的IC50 值分别为0.02,0.03 和 13 μM。
|
| 相关类别 |
|
| 靶点 |
IC50: 0.02 μM (CBP), 0.03 μM (EP300), 13 μM (BRD4)[1]
|
| 体外研究 |
GNE-272对CBP/EP300具有极佳的选择性,对BRD4具有显着的选择性(650倍)。当在35激酶组和42个受体脱靶筛选组中以10μM进行测试时,GNE-272在> 30％时不抑制任何靶标。此外,GNE-272不抑制(>10μM,顶部浓度)几种细胞色素P450(3A4,1A2,2C9,2C19,2D6)。该化合物在BRET细胞试验中具有良好的效力。在目标接合的正交测量中,显示GNE-272抑制MYC10(MV4-11细胞系)的表达,EC50为0.91μM,观察到BRET和MYC细胞测定之间的良好相关性[1]。
|
| 体内研究 |
GNE-272在小鼠PK实验中显示出1mg/kg静脉内剂量后的低清除率,并且当以100mg/kg给药时具有良好的口服生物利用度,达到26μM的未结合Cmax。 GNE-272在血液癌细胞系中显示出显着的抗增殖作用,并在体内调节MYC表达,这与AML肿瘤模型中的抗肿瘤活性相对应[1]。
|
| 细胞实验 |
用5μMGNE-272或DMSO对照处理人癌细胞系（MOLM-16，HL-60，LP-1，KMS-34，Pfeiffer，DOHH-2）4小时。 6天后，通过CellTiter-Glo测量细胞活力[1]。
|
| 动物实验 |
小鼠：通过管饲法给予小鼠0（载体，0.5％甲基纤维素; 0.2％吐温-80），12.5,25和50mg / kg GNE-272，每天两次（BID），持续21天，体积为100μL。 。使用Ultra CalIV卡尺在两个维度（长度和宽度）上测量肿瘤体积，并使用Excel，版本11.2 [1]进行分析。
|
| 参考文献 |
[1]. Crawford TD, et al. Discovery of a Potent and Selective in Vivo Probe (GNE-272) for the Bromodomains of CBP/EP300. J Med Chem. 2016 Dec 8;59(23):10549-10563.
|
