1392429-79-6

• 常用中文名：BI-882370
• 常用英文名：BI-882370
• CAS号：1392429-79-6
• 分子式：C₂₈H₃₃F₂N₇O₂S
• 分子量：569.669
• 相关类别： 信号通路 MAPK/ERK信号通路 拉夫
• 发布时间：2018-06-16 10:46:36
• 更新时间：2024-01-13 18:00:07
• BI-882370 是一种高效选择性的 RAF 激酶抑制剂,其结合位于 BRAF 激酶的 DFG-out 无活性构象处 (ATP 结合位点)。 BI-882370 抑制 BRAFV600E-mutant, WT BRAF 和 CRAF 激酶的 IC50 值分别为 0.4,0.8 和 0.6 nM。BI-882370 也可以抑制 SRC 家族激酶。

名称

• 英文名: N-{3-[5-{[(1-Ethyl-4-piperidinyl)methyl]amino}-3-(5-pyrimidinyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2,4-difluorophenyl}-1-propanesulfonamide
• 英文别名: 1-Propanesulfonamide, N-[3-[5-[[(1-ethyl-4-piperidinyl)methyl]amino]-3-(5-pyrimidinyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2,4-difluorophenyl]-; N-{3-[5-{[(1-Ethyl-4-piperidinyl)methyl]amino}-3-(5-pyrimidinyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2,4-difluorophenyl}-1-propanesulfonamide

物化性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm3
• 沸点: 666.8±65.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₈H₃₃F₂N₇O₂S
• 分子量: 569.669
• 闪点: 357.0±34.3 °C
• 精确质量: 569.238464
• LogP: 2.59
• 蒸汽压: 0.0±2.0 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.660
• 储存条件: -20°C，密闭，干燥

生物活性

• 描述: BI-882370 是一种高效选择性的 RAF 激酶抑制剂,其结合位于 BRAF 激酶的 DFG-out 无活性构象处 (ATP 结合位点)。 BI-882370 抑制 BRAFV600E-mutant, WT BRAF 和 CRAF 激酶的 IC50 值分别为 0.4,0.8 和 0.6 nM。BI-882370 也可以抑制 SRC 家族激酶。
• 相关类别:
  研究领域 >> 癌症
  信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> 拉夫
• 靶点:

  Braf:0.6 nM (IC50)

  c-Raf:0.8 nM (IC50)

  BRafV600E:0.4 nM (IC50)

• 体外研究: bi-882370(0.9-6000纳米；3天)抑制BRAF突变的人黑色素瘤和结直肠癌细胞的增殖,EC50范围为1-10纳米[1]。Bi-882370(0.1-100 nm,0.1-3000 nm；2小时,24小时)导致BRAFV600E突变体A375细胞中p-mek1/2、p-erk1/2和cyclin d1/d2的表达降低；诱导p-mek1/2并增强p-erk1/2,cyclins d1/d2或kip1/p27在BRO细胞中不受影响[1]。细胞增殖测定[1]细胞系：BRAF突变株和WT黑色素瘤细胞系(A101d、A375、SK-MEL-28、G-361和BRO)；结直肠癌细胞系(Colo 205、HT-29、LS411N和HCT-116)浓度：0.9-6000纳米孵育时间：3天结果：在延长的小组中显示EC50范围为1-10纳米。BRaf突变的人黑色素瘤和结直肠癌细胞；而EC50>1μm抑制BRaf wt细胞的增殖。Western blot分析[1]细胞系：BRafv600e突变的A375细胞；BRaf wt,NRAS突变的BRO(wt bro)细胞浓度：0.1-100纳米；0.1-3000纳米培养时间：2小时；24小时。小时结果：导致磷酸-MEK1/2信号减少。
• 体内研究: bi-882370(口服；25 mg/kg,50 mg/kg；每天两次；2周)在BRAF突变黑色素瘤和结直肠癌的多个小鼠模型中有效,与vemurafenib、dabrafenib或trametinib相比,显示出优越的疗效[1]。bi-882370(口服；25 mg/kg；每天两次；40天)在3周内出现耐药性,但在与曲美替尼联合使用的第二线治疗5周内未观察到耐药性[1]。BI-882370(口服；60 mg/kg；每天一次；2周)表明大鼠在临床化学、血液学、病理学和毒性基因组学方面缺乏毒性[1]。动物模型：BRAF突变黑色素瘤和结直肠癌细胞(A375,colo 205；G-361,ht-29细胞)裸鼠移植人黑色素瘤[1]剂量：25 mg/kg；50 mg/kg给药：口服；25 mg/kg,50 mg/kg；每日两次；2周结果：肿瘤部分复发,经阻断治疗后。耳鸣、肿瘤再生明显延迟。
• 参考文献:

  [1]. Waizenegger IC, et al. A Novel RAF Kinase Inhibitor with DFG-Out-Binding Mode: High Efficacy in BRAF-Mutant Tumor Xenograft Models in the Absence of Normal Tissue Hyperproliferation. Mol Cancer Ther. 2016 Mar;15(3):354-65.