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中文名 (R)-1-(2--2-氧(4-(4-(嘧啶-2-基)苯基)对二氮己环-1-基)乙基)-N-(3-(吡啶-4-基)-1H--5INDAZOL-基)吡咯烷-3-甲酰胺
英文名 (3R)-1-[2-oxo-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-N-(3-pyridin-4-yl-1H-indazol-5-yl)pyrrolidine-3-carboxamide
英文别名 (3R)-1-(2-oxo-2-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)phenyl]piperazin-1-yl}ethyl)-N-[3-(pyridin-4-yl)-1H-indazol-5-yl]pyrrolidine-3-carboxamide
(3R)-1-(2-Oxo-2-{4-[4-(pyrimidin-2-yl)phenyl]piperazin-1-yl}ethyl)-N-[3-(pyridin-4-yl)-1H-indazol-5-yl]pyrrolidin-3-carboxamid
3-Pyrrolidinecarboxamide, 1-[2-oxo-2-[4-[4-(2-pyrimidinyl)phenyl]-1-piperazinyl]ethyl]-N-[3-(4-pyridinyl)-1H-indazol-5-yl]-, (3R)-
(3R)-1-(2-Oxo-2-{4-[4-(2-pyrimidinyl)phenyl]-1-piperazinyl}ethyl)-N-[3-(4-pyridinyl)-1H-indazol-5-yl]-3-pyrrolidinecarboxamide
SCH-772984
SCH772984
描述 SCH772984 有效抑制 ERK1 和 ERK2 活性,IC50 分别为 4 和 1 nM。
相关类别
靶点

ERK2:1 nM (IC50)

ERK1:4 nM (IC50)

体外研究 SCH772984分别显示在大约88%和49%的BRAF-突变体(n = 25)或RAS-突变体(n = 35)肿瘤系中EC50值小于500nM。对SCH772984敏感的黑素瘤细胞的流式细胞术分析显示G1停滞以及指示细胞凋亡的亚G1部分的增加。对于RAS和BRAF(n = 61),不到20%的野生型细胞对SCH772984敏感[1]。
体内研究 用SCH772984(50mg/kg每天两次)处理BRAF-突变体LOX黑素瘤异种移植物导致98%的肿瘤消退。在KRAS-突变胰腺MiaPaCa模型中也观察到剂量依赖性抗肿瘤活性,在50mg/kg每天两次36%回归。重要的是,肿瘤消退伴随着对肿瘤组织中ERK磷酸化的强烈抑制。通过发病率,致死率或体重减轻来衡量,SCH772984在此时间表上的耐受性良好[1]。
激酶实验 对于纯化的ERK1或ERK2,以8点稀释曲线一式两份地测试SCH772984。将酶加入反应板中并与化合物一起温育,然后加入底物肽和ATP溶液。将14微升稀释的酶(每个反应0.3ng活性ERK2)加入到384孔板的每个孔中。轻轻摇动平板以混合试剂并在室温下温育45分钟。用60μLIMAP结合溶液(在1x结合缓冲液中1:2,200稀释的IMAP珠子)终止反应。将板在室温下再温育0.5小时,以使磷酸肽与IMAP珠完全结合。在LJL Analyst [1]上读取平板。
细胞实验 细胞增殖实验以96孔格式(六次重复)进行,BRAFV600E-突变型人黑素瘤细胞系LOXIMV1(LOX)以每孔4,000个细胞的密度接种。在细胞接种后24小时,对于所有浓度,细胞用DMSO或9点IC50稀释液(0.001-10μM)处理,终浓度为1%DMSO。使用ViaLight发光试剂盒在给药后5天测定活力。对于细胞系组生存力测定,用SCH772984处理细胞4天,并通过CellTiterGlo发光细胞活力测定法[1]进行测定。
动物实验 小鼠[1]裸鼠皮下注射特定细胞系,生长至约100 mm3,随机分为治疗组(10只小鼠/组),腹腔注射SCH772984(12.5,25或50 mg / kg)或载体。肿瘤长度(L),宽度(W)和身高(H)在治疗期间和之后通过卡尺每周两次测量每只小鼠,然后使用公式(L×W×H)/来计算肿瘤体积。 2。每周两次测量动物体重。完成实验后,处理载体和SCH772984处理的肿瘤活组织检查用于Western印迹分析。
参考文献

[1]. Morris EJ, et al. Discovery of a novel ERK inhibitor with activity in models of acquired resistance to BRAF and MEK inhibitors. Cancer Discov. 2013 Jul;3(7):742-50.

密度 1.4±0.1 g/cm3
沸点 857.3±65.0 °C at 760 mmHg
分子式 C33H33N9O2
分子量 587.674
闪点 472.3±34.3 °C
精确质量 587.275696
PSA 126.73000
LogP 2.10
外观性状 粉末
蒸汽压 0.0±3.2 mmHg at 25°C
折射率 1.694
储存条件 -20℃
海关编码 2933990090
海关编码 2933990090
中文概述 2933990090. 其他仅含氮杂原子的杂环化合物. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%
申报要素 品名, 成分含量, 用途, 乌洛托品请注明外观, 6-己内酰胺请注明外观, 签约日期
Summary 2933990090. heterocyclic compounds with nitrogen hetero-atom(s) only. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0%