1232416-25-9

• 常用中文名：Berzosertib (VE-822)
• 常用英文名：Berzosertib (VE-822)
• CAS号：1232416-25-9
• 分子式：C₂₄H₂₅N₅O₃S
• 分子量：463.552
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 DNA损伤(DNA Damage) ATM/ATR 抑制剂
• 发布时间：2017-01-20 21:40:00
• 更新时间：2024-01-02 20:02:47
• Berzosertib (VE-822) 是一种 ATR 抑制剂,Ki值小于0.2 nM。也可抑制 ATM,Ki 为 34 nM。

名称

• 中文名: 3-[3-[4-[(甲基氨基)甲基]苯基]-5-异恶唑基]-5-[4-[异丙磺酰基]苯基]-2-吡嗪胺
• 英文名: 3-[3-[4-(methylaminomethyl)phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]-5-(4-propan-2-ylsulfonylphenyl)pyrazin-2-amine
• 英文别名: 5-(4-(isopropylsulfonyl)phenyl)-3-(3-(4-((methylamino)methyl)phenyl)isoxazol-5-yl)pyrazin-2-amine; 5-[4-(Isopropylsulfonyl)phenyl]-3-(3-{4-[(methylamino)methyl]phenyl}-1,2-oxazol-5-yl)-2-pyrazinamine; VE-822; UNII:L423PRV3V3; VX-970; 2-Pyrazinamine, 3-[3-[4-[(methylamino)methyl]phenyl]-5-isoxazolyl]-5-[4-[(1-methylethyl)sulfonyl]phenyl]-; Berzosertib

物化性质

• 密度: 1.3±0.1 g/cm3
• 沸点: 674.4±55.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₄H₂₅N₅O₃S
• 分子量: 463.552
• 闪点: 361.7±31.5 °C
• 精确质量: 463.167816
• PSA: 133.11000
• LogP: 3.36
• 外观性状: 粉末
• 蒸汽压: 0.0±2.1 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.603
• 储存条件: -20℃

生物活性

• 描述: Berzosertib (VE-822) 是一种 ATR 抑制剂,Ki值小于0.2 nM。也可抑制 ATM,Ki 为 34 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> ATM/ATR
  信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> ATM/ATR
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  ATR:0.2 nM (Ki)

  ATM:34 nM (Ki)

  PI3Kγ:220 nM (Ki)

• 体外研究: Berzosertib(VE-822)也抑制DNK-PA,mTOR,PI3Kγ,IC50分别> 4,> 1和0.22μM。在PSN-1和MiaPaCa-2细胞中,Berzosertib(VE-822)抑制ATR和ATM,IC50分别为19 nM和2.6μM。 VE-822(80nM)在PDAC中降低吉西他滨(100nM),放射(XRT)(6Gy)或两者后的磷酸-Ser345-Chk1。另外,Berzosertib(VE-822)不响应辐射而抑制ATM,Chk2或DNA-PK磷酸化,这进一步支持Berzosertib(VE-822)对ATR的选择性。 VE-822降低了经照射的PDAC的存活率(所有使用的系都是p53-突变体; K-Ras突变体)。通过siRNA敲低Chk1使PSN-1和MiaPaCa-2细胞对辐射敏感,但与Berzosertib(VE-822)相比,放射增敏效果不太明显。在吉西他滨中添加Berzosertib(VE-822)可降低生化治疗后2-3天的生存率和显着增加[1]。
• 体内研究: 用Berzosertib(VE-822)(60mk/kg; d0,1),吉西他滨(100mg/kg; d0)和/或XRT(6Gy; d1)处理PSN-1异种移植物。然后在XRT后2小时收获肿瘤。 Berzosertib(VE-822)在DNA损伤剂后抑制异种移植物中的p-Ser-345-Chk1,在体内建立VE-822作为ATR的有效抑制剂。此外,Berzosertib(VE-822)增强了MiaPaCa-2和PSN-1异种移植模型中辐射(XRT)的治疗效果[1]。
• 细胞实验: 在XRT前24小时加入吉西他滨（10nM），并在加入Berzosertib（VE-822）之前用新鲜培养基替换。 PSN-1细胞用Berzosertib（VE-822）（80nM）处理1小时，然后在XRT（6Gy）之后18小时。在XRT后48小时，使用具有PI的膜联蛋白V-FITC试剂盒通过流式细胞术分析细胞凋亡[1]。
• 动物实验: 将小鼠[1] MiaPaCa-2细胞和PSN-1细胞（在50μL无血清培养基中的106与50μL基质胶混合）皮下接种在雌性Balb / c裸鼠中。当异种移植肿瘤达到80mm 3时，将小鼠随机化。 Berzosertib（VE-822）（60 mg / kg）通过口服强饲法按三种替代方案之一给药;每天0-5天（总共6天给药），每天0至3天（总共4天给药）或第1,3和5天.XRT（6Gy）在第0天或1或1-5天（总共5天给药; 2Gy）。吉西他滨在第0天通过腹膜内注射以100mg / kg给药。在Berzosertib（VE-822）治疗开始后2小时给予肿瘤XRT。
• 参考文献:

  [1]. Fokas E, et al. Targeting ATR in vivo using the novel inhibitor VE-822 results in selective sensitization of pancreatic tumors to radiation. Cell Death Dis. 2012 Dec 6;3:e441.