945595-80-2

• 常用中文名：AMG 900
• 常用英文名：AMG-900
• CAS号：945595-80-2
• 分子式：C₂₈H₂₁N₇OS
• 分子量：503.578
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 细胞周期(Cell Cycle) Aurora Kinase 抑制剂
• 发布时间：2018-12-28 13:48:01
• 更新时间：2024-01-01 18:14:53
• AMG 900 是一种有效的选择性的 pan-Aurora 激酶抑制剂,作用于 Aurora A,B 和 C,IC50 分别为 5 nM,4 nM 和 1 nM。

名称

• 中文名: N-[4-[[3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-4-(4-甲基-2-噻吩基)-1-酞嗪胺
• 英文名: N-[4-[3-(2-aminopyrimidin-4-yl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-4-(4-methylthiophen-2-yl)phthalazin-1-amine
• 中文别名: 莪术醇.姜黄醇
• 英文别名: N-(4-(3-(2-aminopyrimidin-4-yl)pyridin-2-yloxy)phenyl)-4-(4-methylthiophen-2-yl)phthalazin-1-amine; AMG 900; N-(4-{[3-(2-Amino-4-pyrimidinyl)-2-pyridinyl]oxy}phenyl)-4-(4-methyl-2-thienyl)-1-phthalazinamine; 1-Phthalazinamine, N-[4-[[3-(2-amino-4-pyrimidinyl)-2-pyridinyl]oxy]phenyl]-4-(4-methyl-2-thienyl)-; CS-0485; cc-2; AMG900

物化性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm3
• 沸点: 778.7±70.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₈H₂₁N₇OS
• 分子量: 503.578
• 闪点: 424.7±35.7 °C
• 精确质量: 503.152832
• PSA: 140.70000
• LogP: 4.64
• 外观性状: 粉末
• 蒸汽压: 0.0±2.7 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.739
• 储存条件: -20℃

生物活性

• 描述: AMG 900 是一种有效的选择性的 pan-Aurora 激酶抑制剂,作用于 Aurora A,B 和 C,IC50 分别为 5 nM,4 nM 和 1 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> 极光激酶
  信号通路 >> 表观遗传学 >> 极光激酶
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  Aurora A:5 nM (IC50)

  Aurora B:4 nM (IC50)

  Aurora C:1 nM (IC50)

• 体外研究: AMG 900抑制所有3个极光激酶家族成员的酶活性,IC 50值为5 nM或更低。在HeLa细胞中,AMG 900以浓度依赖性方式抑制极光-A和-B的自身磷酸化。用50nM AMG 900处理HCT116细胞48小时导致多倍性并在细胞重新铺板后抑制集落的形成。 AMG 900抑制细胞增殖,EC 50值范围为0.7至5.3 nM。重要的是,这些AMG 900敏感细胞系中的4种(HCT-15,MES-SA-Dx5,769P和SNU449)对紫杉醇和其他抗癌剂具有抗性。 AMG 900在所有测试的细胞系中抑制p-组蛋白H3或诱导的多倍性,而不考虑具有均一效力的P-gp或BCRP状态(IC50或EC50值范围为2至3nM)[1]。
• 体内研究: AMG 900在所有测试的9种异种移植物模型中显示出显着的抗肿瘤活性(与载体处理的对照组相比,50％-97％TGI,P <0.005,P <0.0005)。重要的是,AMG 900在MES-SA-Dx5(84％TGI,P <0.0001)和NCI-H460-PTX(66％TGI,P <0.0001)异种移植模型中具有活性,这些模型对多西紫杉醇或紫杉醇具有抗性。各自的最大耐受剂量。 AMG 900抑制HCT116肿瘤中极光-B的活性,并抑制代表不同肿瘤类型的多种异种移植物的生长[1]。与载体处理的对照相比,用15mg/kg的AMG 900处理显着抑制小鼠骨髓(上图)和细胞角蛋白阳性COLO 205肿瘤(下图)中的G2M细胞群中的p-组蛋白H3 [2]。 AMG 900具有低至中等间隙和小体积分布。其终端消除半衰期为0.6至2.4小时。 AMG 900在禁食动物中被很好地吸收,口服生物利用度为31％至107％。食物摄入对AMG 900口服吸收的速率(大鼠)或程度(狗)有影响[3]。
• 细胞实验: 不同的肿瘤细胞系包括NCI-H460，MDA-MB231，MES-SA，NCI-H460 PTX，MDA-MB-231 PTX，MES-SA Dx5和HCT-15。用AMG 900（0.5,5.0,50nM）处理48小时，用完全培养基洗涤两次，并在无药物完全培养基中以每孔5000个细胞的密度重新铺板细胞。使细胞生长直至DMSO对照孔汇合。细胞用结晶紫染料染色，用蒸馏水洗涤，并用数字扫描仪成像[1]。
• 动物实验: 小鼠[2]使用约14周龄的雌性无胸腺裸鼠。用100μL50％基质胶中的2×106COLO205细胞皮下注射小鼠。将具有确定肿瘤（约200mm 3）的小鼠分配到实验组（每组n = 10）并以3.75,7.5和15mg / kg施用单一口服剂量的载体或AMG 900。处理后3小时，从个体小鼠收集组织样本（骨髓，肿瘤和皮肤）用于药效学和组织学分析。从个体小鼠收集血浆样品（50μL）以使用定量方法测定AMG 900的浓度。对于平行血流和基于成像的细胞计数分析，将切除的肿瘤分成两半。大鼠[3]在上述口服制剂中以5mg / kg（大鼠）或2mg / kg（狗）单次口服剂量的AMG 900后，在雄性大鼠和雄性大鼠中评估食物摄入对AMG 900 PK的影响。 。对于大鼠，在给予禁食组之前约16小时取出食物，尽管喂养组在整个研究期间可自由进入标准实验室啮齿动物食物;在给药后2小时，食物返回禁食组的大鼠。所有狗在给药前禁食约16小时。喂食组中的每只狗在给药前1小时接受350g潮湿食物，并且在1小时后移除任何剩余食物。所有狗在给药后2小时喂食。
• 参考文献:

  [1]. Payton M, et al. Preclinical evaluation of AMG 900, a novel potent and highly selective pan-aurora kinase inhibitor with activity in taxane-resistant tumor cell lines. Cancer Res, 2010, 70(23), 9846-9854.

  [2]. Juan G, et al. AMG 900, a potent inhibitor of aurora kinases causes pharmacodynamic changes in p-Histone H3 immunoreactivity in human tumor xenografts and proliferating mouse tissues. J Transl Med. 2014 Nov 4;12:307.

  [3]. Huang L, et al. In vitro and in vivo pharmacokinetic characterizations of AMG 900, an orally bioavailable small molecule inhibitor of aurora kinases. Xenobiotica. 2011 May;41(5):400-8.