459868-92-9

• 常用中文名：瑞卡帕布磷酸盐
• 常用英文名：Rucaparib (AG-014699) phosphate
• CAS号：459868-92-9
• 分子式：C₁₉H₂₁FN₃O₅P
• 分子量：421.359
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 DNA损伤(DNA Damage) PARP 抑制剂
• 发布时间：2018-07-22 18:41:33
• 更新时间：2024-01-02 15:51:59
• Rucaparib (AG-014699, PF-01367338)是有效可口服的 PARP1/2/3 抑制剂,结合PARP1的Ki为1.4 nM,对PARP其余亚型也有亲和性。

名称

• 中文名: 瑞卡帕布
• 英文名: Rucaparib
• 英文别名: 6H-Azepino[5,4,3-cd]indol-6-one, 8-fluoro-1,3,4,5-tetrahydro-2-[4-[(methylamino)methyl]phenyl]-, phosphate (1:1); 8-fluoro-1,3,4,5-tetrahydro-2-[4-[(methylamino)methyl]phenyl]-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one, phosphate (1:1); 8-Fluoro-2-{4-[(methylamino)methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one phosphate (1:1); rucaparib phosphate; ag-014699; PF01367388; 8-fluoro-2-{4-[(methylamino)methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrrolo[4,3,2- ef][2]benzazepin-6-one phosphate (1:1); AG-14699; Rucaparib (phosphate)

物化性质

• 沸点: 625.2ºC at 760 mmHg
• 分子式: C₁₉H₂₁FN₃O₅P
• 分子量: 421.359
• 闪点: 331.9ºC
• 精确质量: 421.120270
• PSA: 144.49000
• LogP: 2.77040
• 储存条件: 室温

生物活性

• 描述: Rucaparib (AG-014699, PF-01367338)是有效可口服的 PARP1/2/3 抑制剂,结合PARP1的Ki为1.4 nM,对PARP其余亚型也有亲和性。
• 相关类别:
  信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> PARP
  信号通路 >> 表观遗传学 >> PARP
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  PARP-1:1.4 nM (Ki)

• 体外研究: Rucaparib是酶测定中最有效的PARP抑制剂(Ki,1.4 nM),以及AG14644可能的N-去甲基化代谢物[1]。 Rucaparib的放射增敏是由于NF-κB活化的下游抑制,并且与SSB修复抑制无关。 Rucaparib可以靶向由DNA损伤激活的NF-κB,并克服经典NF-κB抑制剂观察到的毒性,而不会损害其他重要的炎症功能[2]。在透化的D283Med细胞中,Rucaparib在浓度为1μM时抑制PARP-1活性97.1％[3]。
• 体内研究: Rucaparib和AG14584显着(P <0.05)增加替莫唑胺的毒性。 Rucaparib(1 mg/kg)显着增加替莫唑胺引起的体重减轻。 Rucaparib(0.1 mg/kg)导致替莫唑胺诱导的肿瘤生长延迟增加50％[1]。 Rucaparib无毒,但在DNA修复蛋白质感受力的D384Med异种移植物中显着增强替莫唑胺诱导的TGD。药代动力学研究还表明Rucaparib在脑组织中被检测到,这表明Rucaparib在颅内恶性肿瘤治疗中具有潜力[3]。 Rucaparib显着增强拓扑替康和替莫唑胺在NB-1691,SH-SY-5Y和SKNBE(2c)细胞中的细胞毒性。 Rucaparib增强替莫唑胺的抗肿瘤活性,并表明NB1691和SHSY5Y异种移植物完全和持续的肿瘤消退[4]。
• 激酶实验: 与仅DMSO相比，使用各种浓度的Rucaparib（0-1μM）测量5×103D28383Med细胞中PARP活性的抑制。通过免疫学在透化细胞的样品中测量最大刺激的PARP活性。
• 细胞实验: 成神经管细胞瘤细胞系分别以1×103,3×103和3×103的密度接种在96孔板中。在接种后24小时（D384Med）或48小时（D283Med和D425Med），在存在或不存在0.4μMRucaparib的情况下将细胞暴露于各种浓度的替莫唑胺。在培养3天（D425Med和D384Med）或5天（D283Med）后，通过XTT细胞增殖试剂盒测定评估细胞活力。细胞生长表示为相对于DMSO或0.4μMRucaparib单独对照的百分比。计算单独或与Rucaparib组合的替莫唑胺的浓度，其抑制生长50％（GI50）。增强因子50（PF50）定义为在Rucaparib存在下替莫唑胺的GI50与单独的替莫唑胺的GI50的比率。
• 动物实验: 单剂量的替莫唑胺以200mg / kg的盐水悬浮液单独给药或与单次ip给药的PARP抑制剂联合给药，剂量为0.1 [Rucaparib和MS-AG14644（仅相当于0.078mg / kg游离AG14644） ），1.0和10mg / kg（对于甲磺酸盐，相当于0.79和7.9mg / kg游离AG14451和AG14452和0.78和7.8游离AG14531和AG14644）。对照动物用生理盐水po和ip或生理盐水po和PARP抑制剂10mg / kg ip处理
• 参考文献:

  [1]. Thomas HD, et al. Preclinical selection of a novel poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor for clinical trial. Mol Cancer Ther, 2007, 6(3), 945-956.

  [2]. Hunter JE, et al. NF-κB mediates radio-sensitization by the PARP-1 inhibitor, AG-014699. Oncogene, 2012, 31(2), 251-264.

  [3]. Daniel RA, et al. Central nervous system penetration and enhancement of temozolomide activity in childhood medulloblastoma models by poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor AG-014699. Br J Cancer, 2010, 103(10), 1588-1596.

  [4]. Daniel RA, et al. Inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase-1 enhances temozolomide and topotecan activity against childhood neuroblastoma. Clin Cancer Res, 2009, 15(4), 1241-1249.