1234015-54-3

• 常用中文名：Prexasertib dihydrochloride
• 常用英文名：LY2606368 (dihydrochloride)
• CAS号：1234015-54-3
• 分子式：C₁₈H₂₁Cl₂N₇O₂
• 分子量：438.31
• 相关类别： 信号通路 细胞周期/DNA损伤 检查点激酶(Chk)
• 发布时间：2017-07-04 04:31:17
• 更新时间：2024-01-04 20:26:20
• Prexasertib dihydrochloride (LY2606368 dihydrochloride) 是一种有效的,选择性的,ATP 竞争性的 Chk1 抑制剂,Ki 值为 0.9 nM,对 CHK1 和 CHK2 的 IC50 值分别为 <1 nM 和 8 nM。

名称

• 中文名: Prexasertib dihydrochloride
• 英文名: 5-[[5-[2-(3-aminopropoxy)-6-methoxyphenyl]-1H-pyrazol-3-yl]amino]pyrazine-2-carbonitrile,hydrochloride
• 英文别名: 5-(5-(2-(3-aminopropoxy)-6-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrazine-2-carbonitrile hydrochloride; LY2606368 (dihydrochloride)

物化性质

• 分子式: C₁₈H₂₁Cl₂N₇O₂
• 分子量: 438.31
• PSA: 137.99000
• LogP: 3.14238
• 外观性状: 粉末
• 储存条件: -20℃

生物活性

• 描述: Prexasertib dihydrochloride (LY2606368 dihydrochloride) 是一种有效的,选择性的,ATP 竞争性的 Chk1 抑制剂,Ki 值为 0.9 nM,对 CHK1 和 CHK2 的 IC50 值分别为 <1 nM 和 8 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> 检查点激酶(Chk)
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  Chk1:<1 nM (IC50)

  Chk2:8 nM (IC50)

  Chk1:0.9 nM (Ki)

• 体外研究: Prexasertib(LY2606368)是Chk1的有效和选择性ATP竞争性抑制剂,IC50 <1 nM,并且还抑制CHK2,IC50为8 nM。 Prexasertib通过丝氨酸296的自磷酸化对CHK1活性具有1nM的EC50,对于HT-29CHK2自磷酸化具有<31nM(S516)。 Prexasertib有效消除p53缺陷型HeLa细胞中多柔比星激活的G2-M检查点,EC50为9 nM。然而,100nM Prexasertib不抑制PMA刺激的RSK,而是弱刺激丝氨酸235/236上S6的磷酸化。 Prexasertib广泛抗增殖,对U-2 OS,Calu-6,HT-29,HeLa和NCI-H460细胞系的IC50分别为3 nM,3 nM,10 nM,37 nM和68 nM。 Prexasertib(4 nM)导致细胞周期群体从G1和G2-M向S期发生大的转变,伴随着U-2 OS细胞中H2AX磷酸化的诱导[1]。 Prexasertib(LY2606368;25μM)表现出对抗AGS和MKN1细胞增殖的抑制活性。 Prexasertib(20 nM)抑制HR修复能力DR-GFP细胞。 Prexasertib(5 nM)与PARP抑制剂BMN673联合使用,在胃癌细胞中显示出协同抗癌作用[2]。
• 体内研究: Prexasertib(LY2606368; 15 mg/kg,sc)显着抑制异种移植肿瘤模型中的肿瘤生长,动物体重减轻较少[1]。 Prexasertib(LY2606368; 2 mg/kg,sc)和BMN673组合在胃癌PDX模型中具有协同抗癌作用,其效果高于单独使用一种药物[2]。
• 细胞实验: 通过MTS细胞增殖比色测定试剂盒检测Chk1消融，IR敏感性，BMN673和Prexasertib的抗癌作用的增殖抑制作用。将细胞接种到96孔细胞培养板中，然后用指定的实验条件处理，然后向每个孔中加入20μLMTS试剂，培养2小时后，在酶标仪上以490nM的波长检测每个孔的细胞活力。 [2]。
• 动物实验: 雌性CD-1 nu- / nu-小鼠（26-28g）用于该研究。通过在每只受试动物的后胁腹中的无血清生长培养基和基质胶的1：1混合物中皮下注射1×106Calu-6细胞来启动肿瘤生长。当肿瘤体积达到约150mm 3时，通过肿瘤大小和体重随机化动物，并将其置于它们各自的治疗组中。由20％Captisol pH4或Prexasertib组成的载体通过皮下注射以200μL的体积施用。给药后4,8,12,24和48小时，通过心脏穿刺提取用于血浆药物暴露的血液，并在Sciex API 4000 LC / MS-MS系统上进行测定。迅速移除并准备异种移植组织。通过蛋白质磷酸化水平的免疫印迹分析来分析裂解物。组平均值，SE和P值使用Kronos计算。
• 参考文献:

  [1]. King C, et al. LY2606368 Causes Replication Catastrophe and Antitumor Effects through CHK1-Dependent Mechanisms. Mol Cancer Ther. 2015 Sep;14(9):2004-1

  [2]. Yin Y, et al. Chk1 inhibition potentiates the therapeutic efficacy of PARP inhibitor BMN673 in gastric cancer. Am J Cancer Res. 2017 Mar 1;7(3):473-483.