540737-29-9

• 常用中文名：枸橼酸托法替尼
• 常用英文名：Tofacitinib (CP-690550) Citrate
• CAS号：540737-29-9
• 分子式：C₂₂H₂₈N₆O₈
• 分子量：504.493
• 相关类别： 医药中间体 原料药中间体
• 发布时间：2018-05-15 08:00:00
• 更新时间：2024-01-02 15:50:41
• Tofacitinib citrate 抑制 JAK3，IC₅₀ 为 1 nM，而抑制 JAK2，JAK1，Rock-II 和 Lck，IC₅₀ 分别为 20 nM，112 nM，3400 nM 和 3870 nM。

名称

• 中文名: 枸橼酸托法替尼
• 英文名: tofacitinib citrate
• 中文别名: 柠檬酸托法替尼; 托法替尼; 枸橼酸托法替布
• 英文别名: Tofacitinib citrate; Xeljanz; Tasocitinib citrate; 3-{(3R,4R)-4-Methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-1-piperidinyl}-3-oxopropanenitrile 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate (1:1); 1-Piperidinepropanenitrile, 4-methyl-3-(methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)-β-oxo-, (3R,4R)-, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate (1:1) (salt); CP690550 citrate; 3-((3R,4R)-4-methyl-3-(methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)piperidin-1-yl)-3-oxopropanenitrile 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate; Tofacitinibcitrate; 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid,3-[(3R,4R)-4-methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]-3-oxopropanenitrile

物化性质

• 分子式: C₂₂H₂₈N₆O₈
• 分子量: 504.493
• 精确质量: 504.196869
• PSA: 221.04000
• LogP: 0.23418
• 外观性状: white to beige
• 储存条件: room temp
• 水溶解性: DMSO: soluble5mg/mL (clear solution; warmed)

生物活性

• 描述: Tofacitinib citrate是 JAK1/2/3 抑制剂,IC50 分别为1,20 和 112 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 表观遗传学 >> JAK
  信号通路 >> JAK/STAT信号通路 >> JAK
  信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> JAK
  研究领域 >> 炎症/免疫
• 靶点:

  JAK3:1 nM (IC50)

  JAK2:20 nM (IC50)

  JAK1:112 nM (IC50)

  Rock-II:3400 nM (IC50)

  Lck:3870 nM (IC50)

• 体外研究: Tofacitinib(CP-690550)柠檬酸盐可能在JAK3和JAK2处结合为2.2nM和5nM(Kd)。该报告包括在Camk1(Kd为5,000 nM),DCamkL3(Kd为4.5 nM),Mst2(Kd为4,300 nM),Pkn1(Kd为200 nM),Rps6ka2(Kin.Dom.2-C-)的Tofacitinib的额外结合。末端)(Kd为1,400 nM),Rps6ka6(Kin.Dom.2-C-末端)(Kd为1,200 nM),Snark(Kd为420 nM),Tnk1(Kd为640 nM)和Tyk2(Kd为620 nM) )[1]。将K562,KCL22和THP-1细胞暴露于不同剂量的伊马替尼(IMA)或JAK抑制剂72小时以量化酪氨酸激酶抑制剂(TKI)活性的作用。然后使用MTT测定评估细胞生长抑制。 IMA以浓度依赖性方式抑制K562和KCL22细胞而非THP-1细胞的增殖。 K562的IMA的IC50值为0.28μM,KCL22的IC50值为0.17μM。尽管单独用托法替尼(TOF)或Ruxolitinib(RUX)治疗不能抑制细胞增殖,但Tofacitinib和Ruxolitinib均使K562和KCL22对IMA更敏感[4]。
• 体内研究: 与PEG处理的对照小鼠相比,用Tofacitinib处理的动物显示出显着更低的抗药物抗体(ADA)产生(初次免疫后5周,p <0.01,n = 8)。此外,ADA在第28天最早可检测到。与第21天至第35天相比,SS1P的滴度相差1000至200倍。与SS1P相比,注射了匙孔血蓝蛋白(KLH)的小鼠产生更快的抗体反应。然而,与对照相比,Tofacitinib的施用降低了抗KLH滴度(第21天p <0.05,第28天p <0.01,n = 5)。从第21天到第28天,滴度的降低分别为5000到250倍[2]。基于之前的剂量反应研究,选择每日剂量为6.2 mg/kg的托法替尼,以提供80％的后爪体积抑制和能够抑制JAK1和JAK3信号通路> 4小时的血浆暴露[3]。
• 激酶实验: 通过与专有标签融合的所选激酶的竞争结合测定记录激酶活性。在存在和不存在测试化合物（例如，托法替尼）的情况下，激酶量与固定的活性位点定向配体结合的测量提供了对配体结合的DMSO对照的％。选择0到10之间的活动用于Kd测定。树形图表示由名为PhyloChem [1]的内部可视化工具生成。
• 细胞实验: 使用MTT进行细胞存活测定。简而言之，将K562，KCL22和THP-1细胞（1×10 5个细胞/孔）接种到96孔微孔板上，并用或不用IMA（0.06-1.0μM）和/或托法替尼（10-1,000nM）或RUX处理。 （10-1,000nM）在37℃，湿润的5％（v / v）CO 2气氛中72小时。然后将培养基（200μL）与10μL的5mg / ml MTT溶液在37℃下孵育4小时。在352g离心5分钟后，除去培养基，向各孔中加入100μLDMSO以溶解甲..使用酶标仪在570nm处测量吸光度。结果表示为百分比[4]。
• 动物实验: 小鼠[2]使用雌性BALB / c小鼠（6-8周龄）。小鼠通过渗透泵输注（0.25μL/小时，28天）接受PEG300（100mg / mL）或单独载体（PEG300）中的Tofacitinib。免疫前4天，将小鼠麻醉并将其背部表面剃毛。在背部做一厘米的切口以形成皮下袋并插入泵。切口部位用伤口夹闭合。从第0天开始每周（ip）注射小鼠SS1P重组免疫毒素（RIT;5μg/小鼠）;对照小鼠仅接受盐水注射。在SS1P或载体免疫前每周，抽取50μL血液以获得血清样品。将血清储存在-80℃直至分析。大鼠[3]在雌性Lewis大鼠中诱导佐剂诱导的关节炎（AIA）。根据后爪体积随机分配大鼠并将其分配给Tofacitinib或载体治疗方案。每个治疗组7-8只大鼠组和正常幼稚大鼠（每组n = 4）在开始治疗后4小时，4天或7天安乐死（分别在免疫后第16,20和23天） 。每天一次口服给予载体或托法替尼（6.2mg / kg），在免疫后第16天开始并持续至第23天。在治疗开始后第4天和第7天（分别在免疫后第20天和第23天）重新评估爪体积。 ）。对于微型计算机断层扫描（微CT）成像，以及爪组织中的抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）染色，在单独的Lewis大鼠队列中诱导AIA。
• 参考文献:

  [1]. Jiang JK, et al. Examining the chirality, conformation and selective kinase inhibition of 3-((3R,4R)-4-methyl-3-(methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)piperidin-1-yl)-3-oxopropanenitrile (CP-690,550). J Med Chem. 2008 Dec 25;51(24):8012-8.

  [2]. Onda M, et al. Tofacitinib suppresses antibody responses to protein therapeutics in murine hosts. J Immunol. 2014 Jul 1;193(1):48-55.

  [3]. LaBranche TP, et al. JAK inhibition with tofacitinib suppresses arthritic joint structural damage through decreased RANKL production. Arthritis Rheum. 2012 Nov;64(11):3531-42.

  [4]. Yagi K, et al. Pharmacological inhibition of JAK3 enhances the antitumor activity of imatinib in human chronic myeloid leukemia. Eur J Pharmacol. 2018 Apr 15;825:28-33.

MSDS

1.1 产品标识符 : Tofacitinib citrate 产品名称 1.2 鉴别的其他方法 CP-690550-10 (3R,4R)-4-Methyl-3-(methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)-?-oxo-1-piperidinepropanenitrile citrate; tasocitinib citrate 3-[(3R,4R)-4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]-3-oxopropanenitrile citrate 1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途 仅供科研用途，不作为药物、家庭备用药或其它用途。 模块2. 危险性概述 2.1 GHS分类 根据化学品全球统一分类与标签制度(GHS)的规定，不是危险物质或混合物。 2.3 其它危害物 <** Phrase language not available: [ ZH ] CUST - SIAL00000005808 **> 模块3. 成分/组成信息 3.1 物 质 : CP-690550-10 别名 (3R,4R)-4-Methyl-3-(methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)-?-oxo- 1-piperidinepropanenitrile citrate; tasocitinib citrate 3-[(3R,4R)-4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yl)amino]piperidin-1-yl]-3-oxopropanenitrile citrate : C16H20N6O 分子式 : 504.49 g/mol 分子量 无 模块4. 急救措施 4.1 必要的急救措施描述 吸入 如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如果停止了呼吸,给于人工呼吸。 皮肤接触 用肥皂和大量的水冲洗。 眼睛接触 用水冲洗眼睛作为预防措施。 食入 切勿给失去知觉者从嘴里喂食任何东西。 用水漱口。 4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应 据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。 4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示 无数据资料 模块5. 消防措施 5.1 灭火介质 灭火方法及灭火剂 用水雾,耐醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。 5.2 源于此物质或混合物的特别的危害 碳氧化物, 氮氧化物 5.3 给消防员的建议 如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。 5.4 进一步信息 无数据资料 模块6. 泄露应急处理 6.1 人员的预防,防护设备和紧急处理程序 防止粉尘的生成。 防止吸入蒸汽、气雾或气体。 6.2 环境保护措施 不要让产物进入下水道。 6.3 抑制和清除溢出物的方法和材料 扫掉和铲掉。 存放进适当的闭口容器中待处理。 6.4 参考其他部分 丢弃处理请参阅第13节。 模块7. 操作处置与储存 7.1 安全操作的注意事项 在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。 7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性 贮存在阴凉处。 容器保持紧闭，储存在干燥通风处。 7.3 特定用途 无数据资料 模块8. 接触控制和个体防护 8.1 容许浓度 最高容许浓度 没有已知的国家规定的暴露极限。 8.2 暴露控制 适当的技术控制 常规的工业卫生操作。 个体防护设备 眼/面保护 请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟) 检测与批准的设备防护眼部。 皮肤保护 戴手套取 手套在使用前必须受检查。 请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品. 使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手 所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。 身体保护 根据危险物质的类型，浓度和量，以及特定的工作场所来选择人体保护措施。, 防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和含量来选择。 呼吸系统防护 不需要保护呼吸。如需防护粉尘损害，请使用N95型（US）或P1型（EN 143)防尘面具。 呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。 模块9. 理化特性 9.1 基本的理化特性的信息 a) 外观与性状 形状: 固体 b) 气味 无数据资料 c) 气味阈值 无数据资料 d) pH值 无数据资料 e) 熔点/凝固点 无数据资料 f) 起始沸点和沸程 无数据资料 g) 闪点 不适用 h) 蒸发速率 无数据资料 i) 易燃性(固体,气体) 无数据资料 j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料 k) 蒸汽压 无数据资料 l) 蒸汽密度 无数据资料 m) 相对密度 无数据资料 n) 水溶性 无数据资料 o) n-辛醇/水分配系数 辛醇--水的分配系数的对数值: 1.808 p) 自燃温度 无数据资料 q) 分解温度 无数据资料 r) 粘度 无数据资料 模块10. 稳定性和反应活性 10.1 反应性 无数据资料 10.2 稳定性 无数据资料 10.3 危险反应的可能性 无数据资料 10.4 应避免的条件 无数据资料 10.5 不兼容的材料 强氧化剂 10.6 危险的分解产物 其它分解产物 - 无数据资料 模块11. 毒理学资料 11.1 毒理学影响的信息 急性毒性 无数据资料 皮肤刺激或腐蚀 无数据资料 眼睛刺激或腐蚀 无数据资料 呼吸道或皮肤过敏 无数据资料 生殖细胞突变性 无数据资料 致癌性 IARC: 此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。 生殖毒性 无数据资料 特异性靶器官系统毒性（一次接触） 无数据资料 特异性靶器官系统毒性（反复接触） 无数据资料 吸入危险 无数据资料 潜在的健康影响 吸入吸入可能有害。 可能引起呼吸道刺激。 摄入如服入是有害的。 皮肤如果通过皮肤吸收可能是有害的。 可能引起皮肤刺激。 眼睛可能引起眼睛刺激。 接触后的征兆和症状 据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。 附加说明 化学物质毒性作用登记: 无数据资料 模块12. 生态学资料 12.1 生态毒性 无数据资料 12.2 持久存留性和降解性 无数据资料 12.3 潜在的生物蓄积性 无数据资料 12.4 土壤中的迁移性 无数据资料 12.5 PBT 和 vPvB的结果评价 无数据资料 12.6 其它不利的影响 无数据资料 模块13. 废弃处置 13.1 废物处理方法 产品 将剩余的和未回收的溶液交给处理公司。 受污染的容器和包装 作为未用过的产品弃置。 模块14. 运输信息 14.1 联合国危险货物编号 欧洲陆运危规: -国际海运危规: -国际空运危规: - 14.2 联合国（UN）规定的名称 欧洲陆运危规: 非危险货物 国际海运危规: 非危险货物 国际空运危规: 非危险货物 14.3 运输危险类别 欧洲陆运危规: -国际海运危规: -国际空运危规: - 14.4 包裹组 欧洲陆运危规: -国际海运危规: -国际空运危规: - 14.5 环境危险 欧洲陆运危规: 否国际海运危规 海运污染物: 否国际空运危规: 否 14.6 对使用者的特别提醒 无数据资料 上述信息视为正确，但不包含所有的信息，仅作为指引使用。本文件中的信息是基于我们目前所知，就正 确的安全提示来说适用于本品。该信息不代表对此产品性质的保证。 参见发票或包装条的反面。 模块 15 - 法规信息 N/A 模块16 - 其他信息 N/A

安全

• 危险品运输编码: NONH for all modes of transport