| 描述 |
Lesinurad sodium (RDEA594 sodium)是URAT1抑制剂。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
Km: 0.85 µM (OAT1), 2 µM (OAT3)[1]
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| 体外研究 |
Lesinurad是一种新型选择性尿酸重吸收抑制剂(SURI)。 Lesinurad被确定为肾转运蛋白有机阴离子转运蛋白(OAT1)和OAT3的底物,Km值分别为0.85和2μM[1]。 Lesinurad(RDEA594)是一种URAT1和OAT抑制剂,可增加近端肾小管尿酸排泄[2]。 Lesinurad(RDEA594)是一种潜在的尿酸降低剂,可抑制尿酸再摄取,并显示出有利的p450谱,抑制CYP2C9和CYP2C8,IC50分别为14.4μM和16.2μM。对于CYP1A2,CYP2C19和CYP2D6,Lesinurad的IC50均高于100μM[3]。
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| 体内研究 |
Lesinurad(RDEA594)显示出比其前药RDEA806更好的药代动力学。 100mg剂量的Lesinurad在300mg至800mg单剂量RDEA806产生的范围内表现出药理作用[3]。
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| 细胞实验 |
验证的卵母细胞，HEK293，MDCK-II，Caco-2或MDCK-MDR1细胞系统用于研究Lesinurad与定位于肾脏（OAT1，OAT3，OCT2，MATE1和MATE2K）或肝脏（P-的膜转运蛋白）的相互作用。 gp，BCRP，OATP1B1，OATP1B3和OCT1）。非洲爪蟾卵母细胞注射OAT1或OAT3 cRNA或对照（水），而HEK293细胞用MATE1，MATE2K或载体和MDCK-II细胞用hOATP1B1，hOATP1B3，hOCT1，hOCT2或载体稳定转染。用人MDR1基因稳定转染MDCKII细胞系以产生P-gp细胞系。 Lesinurad与BCRP的相互作用依赖于Caco-2细胞中的内源表达。根据标准方法，用生长培养基培养所有细胞。为了确定Lesinurad是否是转运蛋白的底物，将细胞与不同浓度的[14 C]标记的Lesinurad一起孵育，并通过从转染细胞中减去载体细胞中的摄取来确定细胞摄取的Lesinurad的量。 。标记的[3H] - 标记的已知底物的摄取用作阳性对照。 Lesinurad对转运蛋白的抑制通过用固定浓度的[3H] - 标记的已知底物和各种浓度的未标记的Lesinurad孵育细胞来确定。每种转运蛋白的已知抑制剂的抑制作为阳性对照。将细胞培养适当的时间。通过加入冰冷的培养基终止所有反应。然后用培养基冲洗细胞并裂解[1]。
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| 参考文献 |
[1]. Shen Z, et al. In Vitro and In Vivo Interaction Studies Between Lesinurad, a Selective Urate Reabsorption Inhibitor, and Major Liver or Kidney Transporters. Clin Drug Investig. 2016 Jun;36(6):443-52. [2]. Sattui SE, et al. Treatment of hyperuricemia in gout: current therapeutic options, latest developments and clinical implications. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2016 Aug;8(4):145-59. [3]. L.Yeh, et al. RDEA594, a potential uric acid lowering agent througn inhibition of uric acid reuptake ,shows better pharmacokinetics rhan its prodrug RDEA806. 2008 ACR/ARHP Annual Scientific Meeting, 24-29 October 2008, USA.
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