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1-[4-[3-乙基-7-(吗啉-4-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基]苯基]-3-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基]脲

更新时间:2024-01-07 09:53:14

1-[4-[3-乙基-7-(吗啉-4-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基]苯基]-3-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基]脲结构式
1-[4-[3-乙基-7-(吗啉-4-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基]苯基]-3-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基]脲结构式
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常用名 1-[4-[3-乙基-7-(吗啉-4-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基]苯基]-3-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基]脲 英文名 PKI-402
CAS号 1173204-81-3 分子量 570.646
密度 1.4±0.1 g/cm3 沸点 N/A
分子式 C29H34N10O3 熔点 N/A
MSDS N/A 闪点 N/A

 用途


PKI-402 是一种有效的 PI3K 和 mTOR 抑制剂,抑制 PI3Kα, mTOR, PI3Kβ, PI3Kδ 和 PI3Kγ,IC50 分别为 2, 3, 7, 14 和 16 nM。

 名称

中文名 1-[4-[3-乙基-7-(吗啉-4-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基]苯基]-3-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基]脲
英文名 1-[4-(3-ethyl-7-morpholin-4-yltriazolo[4,5-d]pyrimidin-5-yl)phenyl]-3-[4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]urea
英文别名 更多

 生物活性

描述 PKI-402 是一种有效的 PI3K 和 mTOR 抑制剂,抑制 PI3Kα, mTOR, PI3Kβ, PI3Kδ 和 PI3Kγ,IC50 分别为 2, 3, 7, 14 和 16 nM。
相关类别
靶点

PI3Kα:2 nM (IC50)

PI3Kα-H1047R:3 nM (IC50)

PI3Kα-E545K:3 nM (IC50)

PI3Kβ:7 nM (IC50)

PI3Kδ:14 nM (IC50)

PI3Kγ:16 nM (IC50)

mTOR:3 nM (IC50)

体外研究 PKI-402是I类PI3K的等效抑制剂,包括E545K和H1047R PI3K-α突变体(分别对于PI3Kα,PI3Kα-H1047R和PI3Kα-E545K,IC50 = 2,3和3nM)。 PKI-402引起来自多种人肿瘤组织的人肿瘤细胞系的体外生长抑制,所述人肿瘤组织包括乳腺,脑(神经胶质瘤),胰腺和非小细胞肺癌(NSCLC)组织。 PKI-402抑制MDA-MB-361 [乳腺癌:Her2 +和PIK3CA突变体(E545K)],IC50为6 nM。 PKI-402抑制HCT116(K-Ras和PIK3CA突变体),IC50为33 nM [1]。
体内研究 PKI-402在乳腺[MDA-MB-361:Her2 +和PIK3CA(E545K)],神经胶质瘤(U87MG和PTEN)和NSCLC(A549; K-Ras和STK11)异种移植模型中显示抗肿瘤活性(静脉内途径)。 PKI-402导致MDA-MB-361异种移植模型的消退。 PKI-402效应在100mg/kg(每天持续5天,一轮)时最明显,这降低了初始肿瘤体积并防止肿瘤再生长70天。在MDA-MB-361肿瘤组织中,100mg/kg(单剂量)的PKI-402在8小时时在T308和S473位点完全抑制p-Akt并诱导切割的PARP。在24小时,p-Akt抑制仍然明显,如切割的PARP [1]。
激酶实验 酶测定以荧光偏振(FP)格式进行。人类I类PI3K和PI3K-α突变体(E545K和H1047R)在Sf9中产生。 GST-GRP1(鼠)在大肠杆菌中产生并通过GST-Sepharose分离。测定缓冲液是反应缓冲液[20mM HEPES(pH 7.1),2mM MgCl 2,0.05%CHAPS和0.01%β-巯基乙醇]和终止/检测缓冲液[100mM HEPES(pH 7.5),4mM EDTA,0.05%CHAPS) ]。 FP反应在室温下在20μL含有20μM磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2),25μMATP和<4%DMSO(化合物溶剂)的反应缓冲液中进行30分钟。用20μL终止/检测缓冲液(10nM探针和40nM GST-GRP)终止FP反应,2小时后收集数据。 PKI-402的选择性在每个酶的[ATP] = Km的236人激酶组中进行评估[1]。
细胞实验 MDA-MB-361,MDA-MB-468,T47D,MCF7,BT474,HT29,HCT116,DLD1,U87MG,H157,NCI-H460,A549,NCI-H1975,NCI-H1650,NCI-H2170,KB,786- 0,A498,MIA-PaCa-2和PC3细胞系在37℃下在供应商推荐的生长培养基中的5%CO 2培养箱中繁殖。使用CellTiter 96 AQueous增殖测定法测定细胞生长抑制。使用Wallac Victor2 V 1420多标记HTS计数器在72小时后收集数据。使用Cellomics ArrayScan VTI读数器在暴露60分钟PKI-402后定量U2OS细胞中的FOXO-GFP易位[1]。
动物实验 小鼠[1] PKI-402或载体通过静脉内途径给药。使用携带MDA-MB-361肿瘤的裸鼠。计算肿瘤重量。对施用PKI-402的荷瘤雌性裸鼠进行药效学(生物标志物)测量。从安乐死的动物收集肿瘤或正常组织样品,匀浆,用冷(4℃)PBS洗涤两次,然后用细胞裂解缓冲液[1]处理。
参考文献

[1]. Mallon R et al. Antitumor efficacy profile of PKI-402, a dual phosphatidylinositol 3-kinase/mammalian target of rapamycin inhibitor. Mol Cancer Ther. 2010 Apr;9(4):976-84.

 物理化学性质

密度 1.4±0.1 g/cm3
分子式 C29H34N10O3
分子量 570.646
精确质量 570.281555
PSA 133.64000
LogP 0.25
外观性状 粉末
折射率 1.723
储存条件 -20℃

 合成线路

~76%

1-[4-[3-乙基-7-(吗啉-4-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基]苯基]-3-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基]脲结构式

1-[4-[3-乙基-7-(吗...

1173204-81-3

文献:Dehnhardt, Christoph M.; Venkatesan, Aranapakam M.; Delos Santos, Efren; Chen, Zecheng; Santos, Osvaldo; Ayral-Kaloustian, Semiramis; Brooijmans, Natasja; Mallon, Robert; Hollander, Irwin; Feldberg, Larry; Lucas, Judy; Chaudhary, Inder; Yu, Ker; Gibbons, Jay; Abraham, Robert; Mansour, Tarek S. Journal of Medicinal Chemistry, 2010 , vol. 53, # 2 p. 798 - 810

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 英文别名

PKI-402
1-{4-[3-Ethyl-7-(4-morpholinyl)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-5-yl]phenyl}-3-{4-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl]phenyl}urea
Urea, N-[4-[3-ethyl-7-(4-morpholinyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-5-yl]phenyl]-N'-[4-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl]phenyl]-
1-[4-(3-ethyl-7-morpholin-4-yl-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-5-yl)phenyl]-3-{4-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]phenyl}urea
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