| 描述 |
GDC-0575 (ARRY-575, RG7741) 是高选择性,有口服活性的小分子 Chk1 抑制剂,其在异种移植模型中导致肿瘤缩小和生长延迟,IC50 值为1.2 nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
1.2 nM (Chk1)[1]
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| 体外研究 |
在一组黑素瘤细胞系中,GDC-0575比V158411,LY2603618和MK-8776更有效地促进DNA损伤,复制应激和细胞死亡[1]。 GDC-0575消除DNA损伤诱导的S和G2-M检查点,加剧DNA双链断裂并诱导STS细胞凋亡。 GDC-0575与吉西他滨一起具有协同或累加效应[2]。 CHK1抑制剂GDC-0575与AraC联合通过诱导细胞凋亡增强了离体对原代急性髓细胞白血病细胞的杀伤作用[3]。
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| 体内研究 |
GDC-0575作为单一药剂以25mg/kg活性,但是在较高药物剂量下效力得到改善。 GDC-0575有效阻断D20和C002异种移植物中的肿瘤生长,并且在施用最终剂量后该效果维持至少10天[1]。
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| 细胞实验 |
将AML细胞系以1×10 4个细胞/孔接种在96孔板中，一式三份，并进行不同的处理条件。与GDC-0575一起温育24小时后，用XTT细胞增殖试剂盒II [3]测量细胞增殖。
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| 动物实验 |
小鼠[1]雌性裸BALB / c小鼠通过在后胁腹皮下注射在基质胶中注射2-3×106黑素瘤细胞。一旦肿瘤达到约100mm 3，通过口服强饲法将小鼠用GDC-0575（25mg / kg，50mg / kg）或载体（0.5％w / v甲基纤维素和0.2％v / v吐温80）处理3个循环，其中一个周期是连续三天治疗，然后是四个休息日。使用卡尺每周测量肿瘤大小三次。在终止治疗后或在肿瘤大小测量> 1 cm3时将小鼠处死至多6周[1]。
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| 参考文献 |
[1]. Oo ZY, et al. Endogenous Replication Stress Marks Melanomas Sensitive to CHEK1 Inhibitors In Vivo. Clin Cancer Res. 2018 Mar 13. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2701. [2]. Laroche-Clary A, et al. CHK1 inhibition in soft-tissue sarcomas: biological and clinical implications. Ann Oncol. 2018 Apr 1;29(4):1023-1029. [3]. Di Tullio A, et al. The combination of CHK1 inhibitor with G-CSF overrides cytarabine resistance in human acute myeloid leukemia. Nat Commun. 2017 Nov 22;8(1):1679.
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