N-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-8-[4-(甲磺酰基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-胺

更新时间:2024-01-06 12:05:53

N-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-8-[4-(甲磺酰基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-胺结构式
N-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-8-[4-(甲磺酰基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-胺结构式
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常用名 N-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-8-[4-(甲磺酰基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-胺 英文名 CEP-33779
CAS号 1257704-57-6 分子量 462.567
密度 1.4±0.1 g/cm3 沸点 N/A
分子式 C24H26N6O2S 熔点 N/A
MSDS N/A 闪点 N/A

 用途


CEP-33779是一个新颖的,选择性,有口服活性的JAK2抑制剂,IC50值为1.8±0.6 nM。

 名称

中文名 N-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-8-[4-(甲磺酰基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-胺
英文名 N-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-8-(4-methylsulfonylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine
英文别名 更多

 生物活性

描述 CEP-33779是一个新颖的,选择性,有口服活性的JAK2抑制剂,IC50值为1.8±0.6 nM。
相关类别
靶点

JAK2:1.8 nM (IC50)

JAK3:150 nM (IC50)

体外研究 CEP-33779在无毒浓度下,对过量表达多药耐药细胞的P-糖蛋白过表达其抗癌底物敏感。 CEP-33779通过抑制P-糖蛋白转运功能的过度表达,显着增加细胞内积聚并减少阿霉素的外排[3]。
体内研究 CEP-33779在裸鼠中表现出有利的PK特征,静脉内半衰期为1小时,中度分布(Vd = 2.6L/kg),并且可测量的口服暴露,估计的生物利用度为33%。它证明了CWR22异种移植模型的抗肿瘤功效;以30mg/kg bid口服给药14天导致5/10只动物的肿瘤停滞和部分消退[1]。 CEP-33779给药导致大多数动物肿瘤几乎完全萎缩;少数剩余的肿瘤结节小,血管化不良,并且有坏死的外观。 CEP-33779抑制肿瘤中NF-κB的激活[2]。
激酶实验 测量杆状病毒表达的人JAK1,JAK2或JAK3的激酶活性。每个96孔Costar高结合板在TBS中在37℃下用100μL/孔的10μg/ mL中性抗生物素蛋白包被在37℃下2小时,然后在37°下用100μL/孔的1μg/ mL 15-mer肽底物包被C 1小时。激酶测定混合物(总体积=100μL/孔)由20mM HEPES(pH 7.2),ATP(JAK1和JAK2为0.2μMATP,JAK3为0.1μMATP),1mM MnCl 2,0.1%BSA和CEP组成将-33779(在DMSO中稀释,在测定中最终2.5%DMSO)加入测定板中。加入酶,使反应在室温下进行20分钟。通过添加100μL/孔稀释的Eu-N1标记的PY100抗体来进行磷酸化产物的检测。将样品在室温下孵育1小时,然后加入100μL增强溶液。将板搅拌10分钟,并测量所得溶液的荧光。确定IC50值[1]。
动物实验 小鼠:携带CWR22异种移植物的裸鼠口服给予55mg / kg CEP-33779或载体(PEG400)。在给药后2,6和24小时,处死动物(3只/组),切除肿瘤并制备血浆样品。使用补充有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的基于Triton的提取缓冲液制备肿瘤提取物。在SDS-PAGE凝胶上分离等量的提取物,并使用特异性抗体通过蛋白质印迹分析STAT3磷酸化和表达[1]。
参考文献

[1]. Dugan BJ, et al. A selective, orally bioavailable 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyridine-based inhibitor of Janus kinase 2 for use in anticancer therapy: discovery of CEP-33779. J Med Chem. 2012 Jun 14;55(11):5243-54.

[2]. Seavey MM, et al. Therapeutic efficacy of CEP-33779, a novel selective JAK2 inhibitor, in a mouse model of colitis-induced colorectal cancer. Mol Cancer Ther. 2012 Apr;11(4):984-93.

[3]. Tang SJ, et al. CEP-33779 antagonizes ATP-binding cassette subfamily B member 1 mediated multidrug resistance by inhibiting its transport function. Biochem Pharmacol. 2014 Sep 15;91(2):144-56.

 物理化学性质

密度 1.4±0.1 g/cm3
分子式 C24H26N6O2S
分子量 462.567
精确质量 462.183807
PSA 94.45000
LogP 2.02
外观性状 粉末
折射率 1.693
储存条件 -20℃

 英文别名

[1,2,4]Triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine, N-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-8-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-
N-[3-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl]-8-[4-(methylsulfonyl)phenyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine
[8-(4-methanesulfonylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]amine
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