AT7867二盐酸盐

更新时间:2024-01-13 11:19:55

AT7867二盐酸盐结构式
AT7867二盐酸盐结构式
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常用名 AT7867二盐酸盐 英文名 AT7867 dihydrochloride
CAS号 1431697-86-7 分子量 410.768
密度 N/A 沸点 N/A
分子式 C20H22Cl3N3 熔点 N/A
MSDS N/A 闪点 N/A

 AT7867二盐酸盐用途


AT7867 dihydrochloride 是一种 ATP 竞争性的 Akt1/Akt2/Akt3 和 p70S6K/PKA 抑制剂,IC50 分别为 32 nM/17 nM/47 nM 和 85 nM/20 nM。

 AT7867二盐酸盐名称

中文名 AT7867二盐酸盐
英文名 AT7867 dihydrochloride
英文别名 更多

 AT7867二盐酸盐生物活性

描述 AT7867 dihydrochloride 是一种 ATP 竞争性的 Akt1/Akt2/Akt3 和 p70S6K/PKA 抑制剂,IC50 分别为 32 nM/17 nM/47 nM 和 85 nM/20 nM。
相关类别
靶点

Akt2:17 nM (IC50)

Akt1:32 nM (IC50)

Akt3:47 nM (IC50)

PKA:20 nM (IC50)

体外研究 AT7867对AKT2的抑制显示为ATP竞争性,Ki为18nM。 AT7867还显示出针对结构相关的AGC激酶p70S6K和PKA的有效活性,但显示出对来自其他激酶亚家族的激酶的选择性的明确窗口。体外生长抑制研究表明,AT7867阻断了许多人癌细胞系的增殖。 AT7867在抑制MES-SA子宫,MDA-MB-468和MCF-7乳腺,HCT116和HT29结肠系(IC50值范围为0.9-3μM)中的增殖效果最强,在两种前列腺中效果最差测试线(IC50值范围为10-12μM)[1]。
体内研究 在以20mg/kg口服给药后,从血浆中消除AT7867似乎与静脉内给药后观察到的类似。在口服20mg/kg剂量后,AT7867的血浆水平保持在0.5μM以上至少6小时。假设静脉内给药后的线性药代动力学,通过口服途径的生物利用度计算为44%。因此,用该模型进行体内药效学(PD)生物标志物研究。在药代动力学和耐受性研究之后,将AT7867(90mg/kg po或20mg/kg ip)的剂量施用于携带MES-SA肿瘤的无胸腺小鼠,并随时间监测肿瘤中GSK3β和S6RP的磷酸化状态。在用AT7867处理后2和6小时观察到对途径活性的两种标志物的磷酸化的明显抑制。到24小时,GSK3β和S6RP的总水平大大降低[1]。
激酶实验 AKT2,PKA,p70S6K和CDK2 / cyclinA的激酶测定均以辐射测量滤光片结合形式进行。在化合物存在下建立测定反应。对于AKT2,AKT2酶和25μMAKTide-2T肽(HARKRERTYSFGHHA)在20mM MOPS,pH7.2,25mMβ-甘油磷酸盐,5mM EDTA,15mM MgCl 2,1mM原钒酸钠,1mM DTT,10中孵育。 μg/ mL BSA和30μMATP(1.16Ci / mmol),持续4小时。对于PKA,将PKA酶和50μM肽(GRTGRRNSI)在2mM MOPS,pH7.2,25mMβ-甘油磷酸盐,5mM EDTA,15mM MgCl 2,1mM原钒酸盐,1mM DTT和40μMATP(0.88)中孵育。 C 1 / mmol)20分钟。对于p70S6K,将p70S6K酶和25μM肽底物(AKRRRLSSLRA)在10mM MOPS,pH 7,0.2mM EDTA,1mM MgCl 2,0.01%β-巯基乙醇,0.1mg / mL BSA,0.001%Brij-35中孵育, 0.5%甘油和15μMATP(2.3Ci / mmol),持续60分钟。对于CDK2,将CDK2 / cyclinA酶和0.12μg/ ml组蛋白H1在20mM MOPS,pH7.2,25mMβ-甘油磷酸盐,5mM EDTA,15mM MgCl 2,1mM原钒酸钠,1mM DTT,0.1mg中孵育。 / ml BSA和45μMATP(0.78Ci / mmol),持续4小时。通过加入过量的正磷酸终止测定反应,然后将停止的反应混合物转移到Millipore MAPH滤板中并过滤。然后洗涤板,加入闪烁剂,并通过Packard TopCount上的闪烁计数测量放射性。使用GraphPad Prism软件从重复曲线计算IC 50值。进行AKT1和3酶测定,同时进行所有其他酶测定[1]。
细胞实验 将细胞以每孔16,000个细胞接种于96孔微量培养板中,在补充有10%FBS的培养基中培养24小时,然后用AT7867处理。将AT7867或载体对照加入细胞1小时。然后,用3%多聚甲醛,0.25%戊二醛,0.25%Triton-X100固定细胞,洗涤并用含有0.1%Tween-20(TBST)的tris缓冲盐水中的5%牛奶封闭,然后与磷酸盐一起孵育过夜。 GSK3β(丝氨酸9)抗体。然后洗涤平板,加入二抗,并使用DELFIA试剂进行信号增强。将铕计数标准化为蛋白质浓度,并使用非线性回归分析和S形剂量响应(可变斜率)方程[1]在GraphPad Prism中计算每种抑制剂的IC 50值。
动物实验 小鼠[1]使用雄性无胸腺BALB / c小鼠(nu / nu)。将单剂量的AT7867以5mg / kg静脉内(iv)和20mg / kg口服(po)给予BALB / c小鼠。在以下每个时间点从重复动物收集血浆样品;静脉内给药后0.083,0.167,0.33,0.67,1,2,4,6,16和24小时以及给药后0.25,0.5,1,2,4,6和24小时。通过心脏穿刺对小鼠进行放血,并且将所有血液样品离心以获得血浆,然后将其在-20℃冷冻直至分析。对于生物分析,通过用含有内标的乙腈进行蛋白质沉淀来制备所有血浆样品。通过与用AT7867构建的标准校准线和使用抑制剂特异性液相色谱串联质谱(LC-MS / MS)方法进行比较,对样品提取物进行定量。确定药代动力学参数。
参考文献

[1]. Grimshaw KM, et al. AT7867 is a potent and oral inhibitor of AKT and p70 S6 kinase that induces pharmacodynamic changes and inhibits human tumor xenograft growth. Mol Cancer Ther, 2010, 9(5), 1100-1110.

 AT7867二盐酸盐物理化学性质

分子式 C20H22Cl3N3
分子量 410.768
精确质量 409.087921
储存条件 2-8℃

 AT7867二盐酸盐英文别名

Piperidine, 4-(4-chlorophenyl)-4-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]-, hydrochloride (1:2)
4-(4-Chlorophenyl)-4-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]piperidine dihydrochloride
AT7867 (dihydrochloride)
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