CCT245737

更新时间:2024-01-06 16:10:41

CCT245737结构式
CCT245737结构式
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常用名 CCT245737 英文名 CCT245737
CAS号 1489389-18-5 分子量 379.340
密度 1.4±0.1 g/cm3 沸点 547.2±50.0 °C at 760 mmHg
分子式 C16H16F3N7O 熔点 N/A
MSDS N/A 闪点 284.7±30.1 °C

 CCT245737用途


CCT245737 是一种可口服的,选择性的 Chk1 抑制剂,IC50 值为 1.3 nM,选择性是 Chk2 (IC50,2440 nM) 的 1000 多倍。

 CCT245737名称

中文名 CCT245737
英文名 5-{[4-{[(2R)-2-Morpholinylmethyl]amino}-5-(trifluoromethyl)-2-pyridinyl]amino}-2-pyrazinecarbonitrile
英文别名 更多

 CCT245737生物活性

描述 CCT245737 是一种可口服的,选择性的 Chk1 抑制剂,IC50 值为 1.3 nM。
相关类别
靶点

Chk1:1.3 nM (IC50)

Chk2:2440 nM (IC50)

ERK8:130 nM (IC50)

PKD1:298 nM (IC50)

RSK2:361 nM (IC50)

RSK1:362 nM (IC50)

FLT3:582 nM (IC50)

MARK3:698 nM (IC50)

NUAK1:711 nM (IC50)

CLK2:1370 nM (IC50)

BRSK1:1660 nM (IC50)

AMPK:2970 nM (IC50)

PHK:3470 nM (IC50)

CDK2/CyclA:3850 nM (IC50)

CDK1/CyclB:9030 nM (IC50)

体外研究 CCT245737(10μM)对一组124种激酶(包括ERK8,PKD1,RSK2和RSK1)的抑制率> 80%,IC50分别为130,298,361和362 nM [1]。 CCT245737在HT29,SW620,MiaPaCa-2和Calu6细胞系中消除依托泊苷诱导的G2检查点,IC50范围为30-220nM [2]。
体内研究 CCT245737(150mg/kg po)在HT29结肠癌异种移植物中与吉西他滨(100mg/kg iv)组合抑制肿瘤生长。在SW620人结肠癌异种移植物中,CCT245737(300mg/kg,口服)也抑制吉西他滨(60mg/kg静脉内)诱导的pSer296 CHK1自磷酸化24小时[1]。 CCT245737(150 mg/kg,po)单独显着抑制人B细胞淋巴细胞白血病Eμ-Myc小鼠模型中的肿瘤生长[2]。
激酶实验 使用对应于激酶Km,ATP的ATP浓度的10μMCCT245737对124种人激酶进行商业体外33P放射性激酶测定。 CHK2和FLT3的其他激酶IC50测定使用商业化验或在重组人CHK1内部在LabChip®EZReader II或CDK1中在DELFIA测定中进行[2]。
细胞实验 细胞毒性被确定为使用96小时磺酰罗丹明B(SRB)测定法给予肿瘤细胞增殖50%抑制(GI50)的药物浓度。使用基于细胞的ELISA测量细胞内CHK1活性的抑制,以消除依托泊苷诱导的G2检查点(有丝分裂诱导测定,MIA)。使用UCN01作为阳性对照,在存在诺考达唑的情况下测定G2检查点消除(MIA)的IC50。活性指数(AI)用作化合物相对于其毒性诱导有丝分裂的能力的量度(即,MIA IC50的比率:96小时SRB GI50)。使用固定浓度(GI50)的吉西他滨或SN38与一系列CCT245737浓度组合进行常规增强研究,以确定CCT245737的组合GI50。 CCT245737增强吉西他滨或SN38细胞杀伤的能力表示为增强指数(PI)等于单独CCT245737的GI50与CCT245737的组合GI50的比率。 PI值> 1表示基因毒性活性的增强。此外,使用固定的,非毒性或极低毒性浓度的CCT245737(≤GI20)和一系列不同浓度的吉西他滨或SN38进行一系列实验,以确定CCT245737与基因毒物相比增加药物细胞毒性的程度。单独使用,即常规PI(单独使用GI50基因毒性:GI50基因毒性与无毒CCT245737浓度,Con PI相结合)[2]。
动物实验 将人HT29结肠直肠癌细胞皮下注射到6-8周龄的雌性NCr无胸腺小鼠的侧腹中。移植后5天开始给药,此时肿瘤的平均直径为5.5mm。吉西他滨(100mg / kg静脉注射)在第0,7和14天用盐水给药,化合物4(CCT245737)和41(150mg / kg口服)在10%DMSO 20%PEG 400,5%吐温80,65%中给药。每次服用吉西他滨后24小时和48小时用水。测量肿瘤并每周记录三次体重。当肿瘤达到预定的人道终点(平均直径<15 mm)时,动物会逐个被剔除[1]。
参考文献

[1]. Osborne JD, et al. Multiparameter Lead Optimization to Give an Oral Checkpoint Kinase 1 (CHK1) Inhibitor Clinical Candidate: (R)-5-((4-((Morpholin-2-ylmethyl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)amino)pyrazine-2-carbonitrile (CCT245737). J Med Chem. 2016 Jun 9;59(11):5221-37.

[2]. Walton MI, et al. The clinical development candidate CCT245737 is an orally active CHK1 inhibitor with preclinical activity in RAS mutant NSCLC and Eμ-MYC driven B-cell lymphoma.

 CCT245737物理化学性质

密度 1.4±0.1 g/cm3
沸点 547.2±50.0 °C at 760 mmHg
分子式 C16H16F3N7O
分子量 379.340
闪点 284.7±30.1 °C
精确质量 379.136841
LogP 3.82
外观性状 粉末
蒸汽压 0.0±1.5 mmHg at 25°C
折射率 1.589
储存条件 -20℃

 CCT245737英文别名

2-Pyrazinecarbonitrile, 5-[[4-[[(2R)-2-morpholinylmethyl]amino]-5-(trifluoromethyl)-2-pyridinyl]amino]-
5-{[4-{[(2R)-2-Morpholinylmethyl]amino}-5-(trifluoromethyl)-2-pyridinyl]amino}-2-pyrazinecarbonitrile
5-{[4-{[(2R)-2-Morpholinylmethyl]amino}-5-(trifluormethyl)-2-pyridinyl]amino}-2-pyrazincarbonitril
5-{[4-{[(2R)-2-Morpholinylméthyl]amino}-5-(trifluorométhyl)-2-pyridinyl]amino}-2-pyrazinecarbonitrile
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CCT245737的作用 - 生物活性 - 靶点活性

2018-12-03 20:52:28

CCT245737是一种口服活性和选择性Chk1抑制剂(IC50:1.3 nM); CCT245737对Chk2的活性显着降低(IC50:2440 nM)。那么它的生物活性是什么?如何做实验呢?下面...

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