| 描述 |
MSC-4106是一种口服活性和有效的YAP/TAZ-TEAD抑制剂。MSC-4106抑制TEAD1或TEAD3自身棕榈酰化,并对NCI-H226肿瘤异种移植模型显示抑制作用[1]。
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| 相关类别 |
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| 体外研究 |
MSC-4106(10μM,24小时)抑制SK-HEP-1报告子和NCI-266细胞活力,IC50值分别为4 nM和14 nM[1]。MSC-4106(10μM,6 h)在TEAD1的P位点结晶,在TEAD过度表达的HEK293细胞中分别抑制TEAD1或TEAD3棕榈酰化97.3%和75.9%[1]。MSC-4106(10μM,4 d)靶向TEAD,表现为NCI-H226细胞活力降低[1]。细胞活力测定[1]细胞系：NCI-H226(YAP依赖)；SW620 YAP/TAZ-KO(YAP非依赖性)细胞浓度：0、3、6、9、12、15、18、21、24、26、30μM培养时间：96小时结果：对NCI-H226有抑制作用,对SW620有一般细胞毒性(IC50>30μM)。免疫荧光[1]细胞系：SK-HEP-1浓度：0、3、6、9、12、15、18、21、24、26、30μM孵育时间：24小时结果：抑制YAP-TEAD相互作用。
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| 体内研究 |
MSC-4106(P.O.；100 mg/kg,每天一次；7天)在小鼠体内显示抗肿瘤作用,肿瘤体积可控,耐受性好,体重稳定[1]。MSC-4106(P.O.；1、5、100 mg/kg,每天一次；6、24、30、48和72小时)在所有时间点下调肿瘤裂解物中的Cyr61(富含半胱氨酸的血管生成诱导物61)表达,这是TEAD调节的靶基因,在100 mg/kg和5 mg/kg的24小时[1]。不同物种的药代动力学(PK)曲线[1]参数小鼠-大鼠-狗Cl(l/h/kg)0.2 0.7 0.05 PO t1/2(h)45 40 3.6 PO AUC(μg•h/mL)45 10 33 Vss(l/kg)2 5 0.3 F(%)>90 80 18注：PO研究在10 mg/kg下进行；MSC-4106在pH值为7.4的50 mM PBS中的20%klepose中配制。动物模型：H2d Rag2雌性小鼠(9周龄)的NCI-H226异种移植模型[1]剂量：5100mg/kg给药：口服灌胃；每天一次；32天结果：在32天治疗后,用5 mg/kg的剂量控制肿瘤生长,而用100 mg/kg剂量回归。
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| 参考文献 |
[1]. Timo Heinrich, et al. Optimization of TEAD P-site binding fragment hit into in vivo active lead MSC-4106. J. Med. Chem. 2022, 65, 13, 9206–9229.
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