| 描述 |
VU0364770 是一种变构的代谢型谷氨酸受体 (mGlu4) 调节剂,作用于人 mGlu4,EC50 值为 1.1±0.2 μM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
EC50: 1.1±0.2 μM (mGlu4)[1]
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| 体外研究 |
VU0364770是重组系统中mGlu4的选择性正变构调节剂。 VU0364770是多种信号传导途径的有效PAM,其增强大鼠和人mGlu4受体对内源性激动剂谷氨酸的反应。 VU0364770产生对EC20浓度的谷氨酸的响应的浓度依赖性增强,EC50为1.1±0.2μM,并且对谷氨酸的最大响应从100增加至227±17％。由于担心该化学支架可能在MAO处具有活性,因此对于MAO-A和MAO-B同种型的VU0364770进行完整的IC50测定;这些研究分别导致人MAO-A和人MAO-B的Kis为8.5和0.72μM。当在每种mGlu受体上以10μM浓度进行测试时,VU0364770在mGlu6处显示出弱的PAM活性(谷氨酸CRC左移4.3倍)和mGlu5处的拮抗剂活性(谷氨酸CRC右移3.3倍)(与之相比)在10μM时mGlu4的谷氨酸浓度-响应的16.5倍左移。当以完全浓度-响应曲线形式进一步评估时,VU0364770在mGlu5上显示拮抗活性,效力为17.9±5.5μM,mGlu6具有PAM活性,效力为6.8±1.7μM(与VU0364770对大鼠mGlu4的效力相比)受体为290±80 nM)[1]。
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| 体内研究 |
VU0364770在动物模型中表现出适合全身给药的药代动力学特性。静脉内给药后,VU0364770迅速从全身循环中清除(165ml/min/kg),并显示出2.92L/kg的分布容积。 VU0364770是高度蛋白质结合的配体,分别在人和大鼠血浆中显示出2.7和1.8％的游离级分。相对于先前报道的mGlu4PAM,VU0364770还显示出改善的药代动力学特征,其在全身施用10mg/kg剂量后具有增强的中心穿透和总脑-血浆比率大于1。 VU0364770产生氟哌啶醇诱导的强直性昏厥的剂量依赖性逆转。 VU0364770剂量依赖性地逆转大鼠中氟哌啶醇(0.75 mg/kg)诱导的强直性昏厥,皮下给药后剂量为10至56.6 mg/kg(F6,69 = 8.04; p <0.001)[1]。
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| 激酶实验 |
通过使用钙动员并在存在和不存在10μMVU0364770的情况下测量谷氨酸浓度 - 响应关系来评估VU0364770对大鼠mGlu1和mGlu5的作用。使用双加法方案，将VU0364770加入细胞中，2.5分钟后加入谷氨酸的完全浓度 - 反应。浓度 - 响应关系的变化用于评估VU0364770的潜在增效剂（左移超过2倍）或拮抗剂（右移超过2倍或抑制最大响应至少75％）活性。通过在EC80浓度的谷氨酸[1]存在下以30μM开始并通过使用1：3稀释度连续稀释它来进一步评估化合物的mGlu5拮抗剂活性。
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| 动物实验 |
大鼠[1]使用体重250-300g的成年雄性Sprague-Dawley大鼠。在施用VU0364770（1-56.6mg / kg sc），VU0364772（1-56.6mg / kg sc），A2A拮抗剂（56.6mg / kg po），Preladenant（0.03-30mg）后30分钟检查大鼠的强直性昏厥。 / kg po），或车辆。在相互作用研究中，大鼠服用VU0364770（10或30 mg / kg）+载体，VU0364770（10或30 mg / kg）+ Preladenant（0.1-1 mg / kg）或载体+ Preladenant（0.1-1 mg / kg） ）测试前30分钟。
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| 参考文献 |
[1]. Jones CK, et al. The metabotropic glutamate receptor 4-positive allosteric modulator VU0364770 produces efficacy alone and in combination with L-DOPA or an adenosine 2A antagonist in preclinical rodent models of Parkinson's disease. J Pharmacol Exp Ther. 2012 Feb;340(2):404-21.
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