| 描述 |
LGD-3303 是一种选择性雄激素受体调节剂 (SARM)。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
SARM[1]
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| 体外研究 |
LGD-3303是一种非甾体,非芳香化雄激素受体配体,其在放射性标记的竞争性结合试验中以高亲和力结合雄激素受体(Ki = 0.9nM)。 LGD-3303与盐皮质激素,糖皮质激素和孕酮受体结合,与雄激素受体相比,其亲和力大大降低(分别为Ki = 1261,581和136nM)。 LGD-3303通过雄激素受体有效激活转录(EC50 = 3.6 nM),相对于甾体雄激素二氢睾酮(DHT)具有134％的功效[1]。
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| 体内研究 |
LGD-3303以1mg/kg /天的口服剂量完全抑制肌肉重量的损失。在较高剂量下,LGD-3303显着增加提前肌肉重量超过eugonadal水平。相比之下,LGD-3303在其他测量终点上的效力和功效大大降低。 LGD-3303在剂量低于10mg/kg /天时不维持血清LH的eugonadal水平。 LGD-3303仅在剂量为100mg/kg /天或更高时保持前额叶前额重,并且在任何测试剂量下都不会将平均包皮腺重量恢复到eugonadal水平。在任何情况下,LGD-3303都不能将LH,前列腺或包皮腺重量恢复到超生理水平,显着超过假手术对照。特别是腹侧前列腺对LGD-3303的反应显着降低。在肌肉正常化剂量(1mg/kg /天)下,腹侧前列腺重量没有显着高于ORDX对照大鼠的水平(相对于完整大鼠的功效为20％)。在测试的最高剂量下,腹侧前列腺从未明显超过eugonadal水平并且达到明显的平台期,前列腺重量增加最小,因为剂量从30mg/kg /天增加至300mg/kg /天。为了研究药理活性中的这种明显的平台,从最高剂量组分析LGD-3303的血浆浓度。暴露于LGD-3303(AUC0-6)的剂量单调增加,剂量为10至300毫克/千克/天[2]。
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| 激酶实验 |
使用表达人雄激素受体（hAR），人糖皮质激素受体（hGR），人盐皮质激素受体（hMR）或人孕酮受体（hPR）的重组杆状病毒测定体外结合。氚标记的参照配体与不同浓度的LGD-3303一起用作竞争配体。通过应用Cheng-Prusoff方程计算抑制常数（Ki）值。进行报告分析。简言之，将CV1细胞在补充有10％活性炭树脂剥离的胎牛血清（FBS）的DMEM中培养，并在转染前48小时接种于96孔微量滴定板中。使用非脂质体制剂，FuGENE 6转染试剂，荧光素酶报告质粒MMTV-LUC或MTV-ERE5-LUC（一种编码大肠杆菌β-组成型表达的β-半乳糖苷酶（β-Gal）表达质粒）瞬时转染细胞。半乳糖苷酶和hAR，hGR，hMR，hPR或人雌激素受体α（pRShERα）表达质粒。用不同浓度的LGD-3303或参比化合物处理细胞40小时。标准化的荧光素酶响应计算为相对荧光素酶单位/（β-gal O.D415 /β-Gal孵育时间，以分钟计）。确定产生50％最大反应（EC50）的有效浓度，并且激动剂功效计算为相对于参照激动剂的最大响应的归一化荧光素酶反应的百分比（即DHT用于hAR，地塞米松用于hGR，醛固酮。对于hMR，hPR-B的孕酮，或hERα的17β-雌二醇[1]。
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| 动物实验 |
大鼠[2]使用雄性Sprague-Dawley大鼠（7-8周龄，200g）。按重量对大鼠进行分类，分配给实验组（n = 5 /组），并进行手术。实验组由LGD-3303（剂量范围为0.1-300mg / kg /天）或载体组成。 LGD-3303通过每日一次口服强饲法以4mL / kg的体积给药。在第14天，在高剂量组动物给药后0,0.5,1,2,4和6小时通过颈静脉穿刺将血液收集到肝素锂管中。将血液离心，并将血浆储存在-20℃下用于药代动力学分析。在第15天，通过断头处死大鼠，收集躯干血液，使其在血清分离管中凝固，并离心，并将血清储存在-80℃，用于将来血清促黄体激素（LH）水平的分析。在尸体剖检时测量腹侧前列腺，肛提肌和包皮腺的湿重[2]。
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| 参考文献 |
[1]. Vajda EG, et al. Combination treatment with a selective androgen receptor modulator q(SARM) and a bisphosphonate has additive effects in osteopenic female rats. J Bone Miner Res. 2009 Feb;24(2):231-40. [2]. Vajda EG, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of LGD-3303 [9-chloro-2-ethyl-1-methyl-3-(2,2,2-trifluoroethyl)-3H-pyrrolo-[3,2-f]quinolin-7(6H)-one], an orally available nonsteroidal-selective androgen receptor modulator. J Pharmacol Exp Ther. 2009 Feb;328(2):663-70.
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