AMG-221

AMG-221用途

AMG-221是11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1)的抑制剂,在体外生物化学闪烁邻近试验(SPA)中Ki为12.8 nM,在基于细胞的试验中IC50为10.1 nM[1][2]。AMG-221可用于2型糖尿病的研究[3]。
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AMG-221名称

[ CAS 号 ]:
1095565-81-3

[ 英文名 ]:
AMG-221

[英文别名 ]:

AMG-221生物活性

[ 描述 ]:

AMG-221是11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1)的抑制剂,在体外生物化学闪烁邻近试验(SPA)中Ki为12.8 nM,在基于细胞的试验中IC50为10.1 nM[1][2]。AMG-221可用于2型糖尿病的研究[3]。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 其他 >> 其他
研究领域 >> 代谢疾病

[体外研究]

AMG-221显示出对11β-HSD2、17β-HSD1和糖皮质激素受体(GR)的选择性(所有分析的IC50值均>10μM)[2]。

[体内研究]

AMG-221(25或50 mg/kg；b.i.d.口服灌胃)抑制DIO小鼠体内11β-HSD1活性。研究结束时,与溶媒组相比,喂食组的血糖在统计学上显著降低。在第14天和禁食12小时后,与溶媒组相比,AMG-221治疗组的糖耐量略有改善[2]。分别以5、15和50 mg/kg的剂量灌胃AMG-221后4小时,腹股沟脂肪中11β-HSD1活性分别被抑制33%、55%和47%。8小时时,5 mg/kg组腹股沟脂肪中的11β-HSD1活性已恢复到正常水平(∼10%的抑制率)接近于用溶媒处理的对照动物的抑制率,但在15和50 mg/kg组中仍有显著抑制(分别为36%和39%)[2]。AMG-221在小鼠、大鼠和狗体内具有良好的生物利用度。然而,猴子体内的生物利用度较低[2]。口服给药(10 mg/kg)后,AMG-221表现出中等的口服生物利用度(雄性CD1小鼠31%)[3]。AMG-221在静脉注射(2 mg/kg)后,由于高血浆清除率(3.31 L/h/kg)和大量分布(0.9 L/kg),表现出终末消除半衰期(雄性CD1小鼠3.32 h)[3]。动物模型：饮食诱导肥胖(DIO)小鼠[2]剂量：25或50 mg/kg(在0.1%吐温-80和0.5%羧甲基纤维素水溶液中制备)给药：口服灌胃；每天两次,持续13天或14天结果：与溶媒对照组相比,所有治疗组在第13天的胰岛素水平均有统计学显著下降。

[参考文献]

[1]. Seb Caille, et al. Two asymmetric syntheses of AMG 221, an inhibitor of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1.J Org Chem. 2009 May 15;74(10):3833-42.

[2]. Murielle M Véniant, et al. Discovery of a potent, orally active 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor for clinical study: identification of (S)-2-((1S,2S,4R)-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ylamino)-5-isopropyl-5-methylthiazol-4(5H)-one (AMG 221). J Med Chem. 2010 Jun 10;53(11):4481-7.

[3]. Aiwen Li, et al. Synthesis and Evaluation of the Metabolites of AMG 221, a Clinical Candidate for the Treatment of Type 2 Diabetes. ACS Med Chem Lett. 2011 Sep 13;2(11):824-7.

AMG-221物理化学性质

[ 分子式 ]:
C14H22N2OS

[ 分子量 ]:
266.40200

[ 精确质量 ]:
266.14500

[ PSA ]:
70.25000

[ LogP ]:
3.08460

AMG-221合成路线

详细合成路线

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