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AMG-3969

AMG-3969用途

AMG-3969是有效的葡萄糖激酶-葡糖激酶调节蛋白(GK-GKRP)相互作用的干扰物，IC₅₀值为4 nM。

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AMG-3969名称

[ CAS 号 ]:
1361224-53-4

[ 中文名 ]:
AMG-3969

[ 英文名 ]:
AMG-3969

[英文别名 ]:

AMG-3969

AMG-3969生物活性

[ 描述 ]:

AMG-3969是有效的葡萄糖激酶-葡糖激酶调节蛋白(GK-GKRP)相互作用的干扰物,IC50值为4 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> 葡萄糖激酶

研究领域 >> 代谢疾病

[ 靶点 ]

IC50: 4 nM (GK-GKRP)[1]

[体外研究]

AMG-3969具有强大的细胞活性,EC50为0.202μM,IC50为4 nM [1],[2]。它有效地逆转了GKRP对GK活性的抑制作用,并促进体外GK易位(分离的肝细胞)[3]。

[体内研究]

AMG-3969在大鼠中具有良好的体内药代动力学(PK)特性(75％),并且以剂量依赖性方式显着降低血糖水平db/db小鼠[1]。 AMG-3969(100 mg/kg)显示血糖显着降低,在8小时时观察到强效(降低56％)[2]。 AMG-3969在三种糖尿病模型中显示剂量依赖性功效：饮食诱导的肥胖(DIO),ob/ob和db/db小鼠;然而,AMG-3969在血糖正常的C57BL/6(B6)小鼠中降低血糖无效。 AMG-3969在促进碳水化合物底物方面非常有效。 AMG-3969表现出碳水化合物氧化的延长变化,观察到单次剂量后第二天晚上和第二天呼吸交换比增加[3]。

[动物实验]

小鼠：在研究中使用糖尿病db / db小鼠。在上午8:00，通过眼眶后窦穿刺对小鼠进行放血，并确定血糖值并用于使其平均值相似的动物随机化，并且仅包括血糖范围在300和500mg / dL之间的小鼠。。在上午9:00加入载体（2％羟丙基甲基纤维素，1％吐温80，用MSA调节的pH 2.2）或AMG-3969（10,30,100mg / kg）。在治疗后4,6或8小时测量血糖。在每个时间点，分析15μL全血样品的药物暴露[2]。

[参考文献]

[1]. Lloyd DJ, et al. Antidiabetic effects of glucokinase regulatory protein small-molecule disruptors. Nature. 2013 Dec 19;504(7480):437-40.

[2]. Nishimura N, et al. Small molecule disruptors of the glucokinase-glucokinase regulatory protein interaction: 3. Structure-activity relationships within the aryl carbinol region of the N-arylsulfonamido-N'-arylpiperazine series. J Med Chem. 2014 Apr 10;57(7):3094-116.

[3]. St Jean DJ Jr, et al. Small molecule disruptors of the glucokinase-glucokinase regulatory protein interaction: 2. Leveraging structure-based drug design to identify analogues with improved pharmacokinetic profiles. J Med Chem. 2014 Jan 23;57(2):325-38.

[相关活性小分子]

Ro 28-1675 | 反式-棕榈油酸 | LY2608204 (1R,2S)-2-环己基-1-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-N-(5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)硫代)噻唑-2-基)环丙烷羧酰胺 | AM-2394 | PF-04991532 | PSN-GK1

AMG-3969物理化学性质

[ 密度 ]:
1.6±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
648.8±65.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₁H₂₀F₆N₄O₃S

[ 分子量 ]:
522.464

[ 闪点 ]:
346.2±34.3 °C

[ 精确质量 ]:
522.116028

[ LogP ]:
4.51

[ 外观性状 ]:
白色至类白色固体

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.0 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.598

[ 储存条件 ]:
-20℃

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AMG-3969生物活性

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