Icosabutate

Icosabutate 是一种结构工程化且具有口服活性的 ω-3多不饱和脂肪酸,是二十碳五烯酸的衍生物 (EPA derivative)。Icosabutate 克服了未经修饰的 EPA 对肝脏靶向的缺点,可改善了胰岛素敏感性,肝炎和纤维化。Icosabutate 具有良好的耐受性,可有效降低持续性高甘油三酯血症中的非高密度脂蛋白胆固醇 (non-HDL-C) 水平。

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IC50: non-HDL-C[2]

依昔布他酸(口服灌胃；100 mg/kg；1次)比肠系膜淋巴(0.5 mL/h)的门静脉血浆流速(522 mL/h)高得多,该数据表明依昔布他酸几乎完全通过门静脉摄取(>99%),只有一小部分依昔布他酸在8周内通过淋巴途径被吸收老年雄性Wistar大鼠[1]。依昔布他酸([14‐C]‐依昔布他酸；经口灌胃；100 mg/kg；1次)显示,大多数组织在给药后4‐8小时(胃肠道除外)出现放射性浓度峰值,肝脏和肾脏的放射性浓度最高,在雄性白化Wistar大鼠中,大多数其他组织的放射性水平低于血浆中的水平[1]。口服葡萄糖负荷后,依考贝特(饮食管理；135 mg/kg/天；5周)显著改善葡萄糖耐量,显著降低AUC(0-120分钟)60%,而不影响体重,降低血浆丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平显著降低血糖、血红蛋白,改善葡萄糖代谢小鼠的A1c、血浆胰岛素和HOMA-IR(分别为-50%、-47%、-76%和-87%)[1]。Icosabutate(口服；112mg/kg/天；20周)可预防微血管性脂肪变性(-35%)和肝细胞肥大(-82%),但不能预防大囊性脂肪变性。治疗20周后,尽管肝脏炎性细胞聚集体有相当程度的减少,但只有伊卡布酯降低了肝脏胶原含量[1]。动物模型：6-8周龄雄性ob/ob小鼠[1]剂量：135 mg/kg给药：135 mg/kg/日,通过饮食给药；5周结果：改善糖代谢和胰岛素抵抗。动物模型：8-15周龄雄性APOE*3Leiden.CETP小鼠喂饲高脂高胆固醇饮食[1]剂量：112 mg/kg/天给药：口服；20周结果：改善微血管脂肪变性、肝脏炎症和纤维化。

[1]. van den Hoek AM, et al. Icosabutate Exerts Beneficial Effects Upon Insulin Sensitivity, Hepatic Inflammation, Lipotoxicity, and Fibrosis in Mice.Hepatol Commun. 2019 Dec 24;4(2):193-207.

[2]. Kastelein JJ, et al. Icosabutate, a Structurally Engineered Fatty Acid, Improves the Cardiovascular Risk Profile in Statin-Treated Patients with Residual Hypertriglyceridemia.Cardiology. 2016;135(1):3-12.