KL-11743

KL-11743用途

KL-11743是一种I类葡萄糖转运蛋白的有效、口服活性和葡萄糖竞争性抑制剂,GLUT1、GLUT2、GLUT3和GLUT4的IC50分别为115、137、90和68 nM。KL-11743特异性阻断葡萄糖代谢。KL-11743可与电子传递抑制剂协同诱导细胞死亡[1][2][3]。

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KL-11743名称

[ CAS 号 ]:
1369452-53-8

[ 英文名 ]:
KL-11743

KL-11743生物活性

[ 描述 ]:

[ 相关类别 ]:

研究领域 >> 癌症

研究领域 >> 代谢疾病

[ 靶点 ]

GLUT1:115 nM (IC50)

GLUT2:137 nM (IC50)

GLUT3:90 nM (IC50)

GLUT4:68 nM (IC50)

[体外研究]

KL-11743(化合物8)与葡萄糖竞争结合GLUT1,在0.37 mM和10 mM葡萄糖下IC50分别为33 nM和268 nM[1]。KL-11743(39-10000纳米；24-72小时)剂量依赖性地抑制HT-1080细胞的生长,IC50为677纳米[3]。与KEAP1-WT肺癌细胞相比,KL-11743抑制KEAP1突变肺癌细胞生长的效力更强[4]。KL-11743(0.001-10μM)诱导HT-1080细胞中AMPK和乙酰辅酶a羧化酶的磷酸化迅速增加[3]。KL-11743(2μM)抑制786-O细胞的葡萄糖摄取。KL-11743增加NCl-H226细胞的NADP+/NADPH。KL-11743在SLC7A11高癌细胞系(NCl-H226和UMRC6细胞)中诱导细胞死亡[2]。KL-11743(0.001-10μM)抑制HT-1080纤维肉瘤细胞的葡萄糖消耗、乳酸分泌和2DG转运,IC50分别为228、234和87 nM,并完全抑制寡霉素处理细胞的糖酵解ATP生成,IC50为127 nM[3]。细胞活力测定[3]细胞系：HT-1080细胞浓度：39,78,156,312,625,1250,2500,5000,10000 nM培养时间：24,48,72小时结果：以剂量依赖性方式抑制HT-1080细胞的生长。

[体内研究]

KL-11743(100 mg/kg；连续5周每两天腹腔注射一次)可降低SLC7A11高NCI-H226异种移植瘤的生长,且在体内耐受性良好[2]。KL-11743(30-100 mg/kg；单次给药)可显著提高5 g/kg葡萄糖激发的小鼠的血糖水平并延迟葡萄糖清除[3]。KL-11743显著抑制KEAP1 KO肿瘤的生长[4]。KL-11743(100 mg/kg；腹腔注射)的血浆水平在24小时给药期的大部分时间内保持在抑制水平[2]。KL-11743(p.o)在小鼠(10-100 mg/kg)和大鼠(10-300 mg/kg)中表现出30%到15%之间的中度口服和良好的剂量线性血浆暴露曲线,达到约20μM的浓度[3]。KL-11743在大鼠体内的半衰期为2.04到5.38小时(静脉注射为10毫克/千克；腹腔注射为10-300毫克/千克),在小鼠体内的半衰期为1.45-4.75小时(静脉注射和腹腔注射为10毫克/千克；腹腔注射为10-100毫克/千克)[3]。动物模型：4-6周龄裸鼠(Foxn1nu/Foxn1nu)注射NCI-H226细胞100 mg/kg[2]剂量：100 mg/kg给药：每两天腹腔注射一次,连续5周结果：抑制肿瘤生长。表现为广泛的坏死细胞死亡。降低PPP中间产物6-磷酸葡萄糖酸盐水平,增加NADP+/NADPH比率。

[参考文献]

[1]. Liu KG, et, al. Discovery and Optimization of Glucose Uptake Inhibitors. J Med Chem. 2020 May 28;63(10):5201-5211.

[2]. Liu X, et, al. Cystine transporter regulation of pentose phosphate pathway dependency and disulfide stress exposes a targetable metabolic vulnerability in cancer. Nat Cell Biol. 2020 Apr;22(4):476-486.

[3]. Olszewski K, et, al. Inhibition of glucose transport synergizes with chemical or genetic disruption of mitochondrial metabolism and suppresses TCA cycle-deficient tumors. Cell Chem Biol. 2021 Oct 22;S2451-9456(21)00441-4.

[4]. Koppula P, et, al. KEAP1 deficiency drives glucose dependency and sensitizes lung cancer cells and tumors to GLUT inhibition. iScience. 2021 May 25;24(6):102649.

KL-11743物理化学性质

[ 分子式 ]:
C₃₀H₃₀N₆O₃

[ 分子量 ]:
522.60

KL-11743

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KL-11743生物活性

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