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PF-06282999

PF-06282999用途

PF-06282999 是一种有效的,选择性的髓过氧物酶 (myeloperoxidase) 抑制剂,用于治疗心血管疾病。

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PF-06282999名称

[ CAS 号 ]:
1435467-37-0

[ 中文名 ]:
PF-06282999

[ 英文名 ]:
PF-06282999

[英文别名 ]:

PF-06282999生物活性

[ 描述 ]:

PF-06282999 是一种有效的,选择性的髓过氧物酶 (myeloperoxidase) 抑制剂,用于治疗心血管疾病。

[ 相关类别 ]:

研究领域 >> 心血管疾病

[体外研究]

PF-06282999(化合物8)是有效的选择性髓过氧化物酶抑制剂。血浆中PF-06282999总浓度的估计EC50为3.8μM,这与人体全血检测中1.9μM的IC50值相当[2]。

[体内研究]

PF-06282999与临床前物种和人类的血浆蛋白中度结合。 PF-06282999的血液/血浆比率在小鼠,大鼠,狗,猴子和人中分别为1.1,1.1,0.91,1.2和0.94,表明PF-06282999平均分布在血浆和红细胞中[1] ]。 PF-06282999的体内药代动力学在小鼠,大鼠,狗和猴中进行了更详细的检查,其中证实小鼠的CLp低(10.1 mL/min/kg),狗(3.39 mL/min/kg) ),猴(10.3 mL/min/kg)和大鼠中度CLp(41.8 mL/min/kg)。终末血浆消除半衰期(t1/2)在四个物种中的范围为0.75至3.3小时。大约26-32％的静脉注射PF-06282999在大鼠,狗和猴尿中以未改变的形式排出,其中还显示其分布均匀,稳态分布容积(Vdss)范围为0.5-小鼠,大鼠,狗和猴子的剂量为2.1 L/kg。口服给药后,PF-06282999迅速(Tmax = 0.78-1.70 h)并在小鼠,大鼠,狗和猴子中很好地吸收,口服生物利用度分别为100％,86％,75％和76％[2] ]。

[激酶实验]

将测试化合物与用细菌LPS刺激的人全血孵育4小时，然后在固定的抗MPO抗体包被的平板上捕获MPO。洗涤捕获的MPO，并使用Amplex Red和H2O2测定残留的MPO活性。

[动物实验]

为了确定候选硫尿嘧啶衍生物的体外和离体测定中所述的进展是否转化为体内有效的不可逆的MPO抑制，PF-06282999也被推进到使用静脉注射内毒素（LPS）的食蟹猴的体内药理学研究中。）挑战，炎症性白细胞激活的经典模型，其中相应的MPO活化在包括人在内的各种物种中得到证实。在该随机交叉研究中，在静脉内施用LPS后1小时口服施用载体或PF-06282999（5,20和80mg / kg）的食蟹猴。在整个研究中对血液进行取样，并制备肝素化血浆用于MPO活性测量以及8种血浆浓度的测定。使用抗MPO抗体包被的平板捕获总MPO，并且在用于无药物测定培养基的血浆交换后，使用Amplex Red的过氧化作用测量捕获的MPO的残余活性。应用混合效应乙状结肠模型研究PF-06282999的血浆暴露与给药后2小时和LPS给药后3小时的MPO捕获活性之间的关系，其对应于MPO活性的峰值。

[参考文献]

[1]. Dong JQ, et al. Pharmacokinetics and Disposition of the Thiouracil Derivative PF-06282999, an Orally Bioavailable, Irreversible Inactivator of Myeloperoxidase Enzyme, Across Animals and Humans. Drug Metab Dispos. 2016 Feb;44(2):209-19.

[2]. Ruggeri RB, et al. Discovery of 2-(6-(5-Chloro-2-methoxyphenyl)-4-oxo-2-thioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)acetamide (PF-06282999): A Highly Selective Mechanism-Based Myeloperoxidase Inhibitor for the Treatment of Cardiovascular Diseases. J Med Chem. 20

[相关活性小分子]

RSL3 1S,3R- | AZD5904 | 盐酸替诺立定 | AZD3241

PF-06282999物理化学性质

[ 密度 ]:
1.5±0.1 g/cm3

[ 分子式 ]:
C₁₃H₁₂ClN₃O₃S

[ 分子量 ]:
325.771

[ 精确质量 ]:
325.028778

[ LogP ]:
1.31

[ 折射率 ]:
1.694

[ 储存条件 ]:
2-8℃

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