Mavelertinib

Mavelertinib用途

Mavelertinib 是一种选择性的,口服有效的且不可逆的 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR TKI),对 Del,L858R 和双重突变体 T790M/L858R 和 T790M/Del 的 IC50 值分别为 5、4、12 和 3 nM。Mavelertinib 可用于非小细胞肺癌 (NSCLC) 的研究。

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Mavelertinib名称

[ CAS 号 ]:
1776112-90-3

[ 英文名 ]:
PF-06747775

[英文别名 ]:

MFCD29079007
YXX2180047
Mavelertinib
UNII:YXX2180047

Mavelertinib生物活性

[ 描述 ]:

[ 相关类别 ]:

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> JAK/STAT信号通路 >> EGFR

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> EGFR

[ 靶点 ]

IC50: 3 nM (T790M/Del), 4 nM (L858R), 5 nM (Del), 12 nM (T790M/L858R), 307 nM (wild-type)[1]

[体外研究]

Mavelertinib对野生型EGFR具有选择性(IC50=307nm)[1]。Mavelertinib(10μM)对所有非激酶靶点的有效性或抑制率小于50%[1]。Mavelertinib通过IC50>100μM抑制hERG26电流[1]。

[体内研究]

口服给药(小鼠1只,大鼠30只,狗3 mg/kg)后,Mavelertinib表现出低到中等的口服生物利用度(小鼠60%,大鼠11%,狗66%)[1]。由于静脉给药(小鼠、大鼠和狗各1 mg/kg)后血浆清除率中等到高(小鼠53、大鼠49、狗12 mL/min/kg)和低稳态分布体积(小鼠1.48、大鼠0.66、狗0.94 L/kg),Mavelertinib的血浆半衰期较短(小鼠0.56,大鼠0.28,狗1.3小时)[1]。动物模型：雌性Nu/Nu小鼠[1]剂量：1mg/kg(药代动力学分析)给药：P.o.和i.v.给药结果：口服生物利用度(60%),T1/2(1.48h)。

[参考文献]

[1]. Planken S, et, al. Discovery of N-((3R,4R)-4-Fluoro-1-(6-((3-methoxy-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-9-methyl-9H-purin-2-yl)pyrrolidine-3-yl)acrylamide (PF-06747775) through Structure-Based Drug Design: A High Affinity Irreversible Inhibitor Targeting Oncogenic EGFR Mutants with Selectivity over Wild-Type EGFR. J Med Chem. 2017 Apr 13;60(7):3002-3019.

[2]. Murtuza A, et, al. Novel Third-Generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors and Strategies to Overcome Therapeutic Resistance in Lung Cancer. Cancer Res. 2019 Feb 15; 79(4): 689-698.

[3]. Patel H, et, al. Recent updates on third generation EGFR inhibitors and emergence of fourth generation EGFR inhibitors to combat C797S resistance. Eur J Med Chem. 2017 Dec 15; 142:32-47.

[4]. Husain H, et, al. First-in-human phase I study of PF-06747775, a third-generation mutant selective EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI) in metastatic EGFR mutant NSCLC after progression on a first-line EGFR TKI. Annals of Oncology. 2017 Sep.