Oritinib

Oritinib用途

Oritinib(SH-1028)是一种不可逆的第三代EGFR TKI,可克服T790M介导的非小细胞肺癌耐药性。Oritinib(SH-1028)是一种EGFR激酶活性的突变选择性抑制剂,可抑制EGFRWT、EGFRL858R、EGFRL861Q、EGFRL858R/T790M、EGFRd746-750和EGFRd746-750/T790M激酶,IC50分别为18、0.7、4、0.1、1.4和0.89nm[1]。

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Oritinib名称

[ CAS 号 ]:
2035089-28-0

[ 英文名 ]:
Oritinib

Oritinib生物活性

[ 描述 ]:

[ 相关类别 ]:

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> JAK/STAT信号通路 >> EGFR

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> EGFR

[ 靶点 ]

EGFR (WT):18 nM (IC50)

EGFRL858R:0.7 nM (IC50)

EGFRL861Q:4 nM (IC50)

EGFRL858R/T790M:0.1 nM (IC50)

EGFRd746-750:1.4 nM (IC50)

EGFRd746-750/T790M:0.89 nM (IC50)

[体外研究]

Oritinib(SH-1028)通过共价键形成靶向ATP结合位点的半胱氨酸797残基,与EGFR激酶不可逆地结合[1]。Oritinib(0.001-10μM)在体外有效且选择性地靶向突变的EGFR细胞系[1]。Oritinib(0.1μM)在较低浓度下或甚至在不含药物的情况下持续抑制PC-9和NCI-H1975细胞中EGFR的磷酸化至少6小时[1]。细胞增殖试验[1]细胞系：A431(EGFRWT)、H3255(EGFRL858R)、PC-9(EGFRd746-750)和NCI-H1975(EGFRL858R/T790M)细胞浓度：0.001、0.01、0.1、1和10μM培养时间：72小时结果：选择性抑制EGFR突变的NCI-H1975、H3255和PC-9细胞,IC50分别为3.93±1.12、9±0.88和7.63±0.18 nmol/L,分别比A431细胞中野生型EGFR的抑制敏感198倍、83倍和102倍(IC50=778.89±134.74 nM)。

[体内研究]

以5 mg/kg的每日剂量口服奥里替尼可显著抑制具有EGFR敏感突变(外显子19 del)和耐药突变(T790 M)的肿瘤细胞的增殖,连续14天,在小鼠异种移植模型中没有TKI诱导的体重减轻[1]。奥利替尼具有良好的生物利用度,广泛分布于血浆和组织[1]。动物模型：携带NCI-H1975和A431异种移植模型的6-8周龄雌性小鼠[1]剂量：2.5、5和15 mg/kg给药：每天口服一次,连续14天。结果：在PC-9(外显子19 del)和NCI-H1975(L858R/T790M)异种移植模型中,均显著抑制肿瘤细胞生长。动物模型：NCI-H1975荷瘤小鼠[1]剂量：2.5、5和15 mg/kg(药代动力学分析)给药：口服1天或连续14天。结果：Tmax为1.5-2h,表明其迅速分布于组织中,包括肺肿瘤组织。血浆AUC0–t值在第1天分别为118、300和931 ng×h/mL,而在第14天分别为272、308和993 ng×h/mL。

[参考文献]

[1]. Luwei Han, et al. SH-1028, An Irreversible Third-Generation EGFR TKI, Overcomes T790M-Mediated Resistance in Non-Small Cell Lung Cancer. Front Pharmacol. 2021 Apr 27;12:665253.

Oritinib物理化学性质

[ 分子式 ]:
C₃₁H₃₇N₇O₂

[ 分子量 ]:
539.67

Oritinib

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