N-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]-3-氟苯基]-9-氟-6,7-二氢-8-(4-羟基-1-哌啶基)-5-甲基-1-氧代-1H,5H-苯并[ij]喹嗪-2-甲酰胺

TL4830031(化合物8i)是一种喹诺酮类抗生素衍生物,是一种有效的Axl抑制剂,IC50值为26 nM。TL4830031抑制Axl的磷酸化。TL4830031抑制细胞侵袭和迁移。TL4830031可用于癌症研究[1]。

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> TAM Receptor

TL4830031(化合物8i)以1.1nM的Kd值与Axl结合。TL4830031对Kd值为25nM的Mer的效力低25倍,而对Kd为750nM的Tyro3的效力低得多[1]。TL4830031(0-5000nM；4h；MDA-MB-231细胞)以剂量依赖性方式抑制Axl(pAxl(Tyr702))和下游Akt(pAkt(Thr308))的磷酸化[1]。TL4830031(0-5000nM；4h)逆转了MDA-MB-231细胞中TGF-β1诱导的EMT标记物的表达[1]。TL4830031(0-5000纳米；24小时)抑制MDA-MB-231细胞的迁移和侵袭[1]。Western印迹分析[1]细胞系：MDA-MB-231细胞浓度：0、8、40、200、1000和5000 nM培养时间：4小时结果：在低浓度下抑制Axl(pAxl(Tyr702))和下游Akt(pAkt(Thr308))的磷酸化。Western Blot分析[1]细胞系：MDA-MB-231细胞浓度：0、40、200、1000和5000 nM孵育时间：4小时结果：增加上皮标志物E-cadherin的表达,降低间充质标志物N-cadhern的表达。

TL4830031(化合物8i)(0-800 mg/kg；p.o.；每日,持续7天；ICR小鼠)对ICR小鼠的肝脏和肾脏具有毒性[1]。TL4830031(2.5-50 mg/kg；口服和静脉注射；SD大鼠)具有合理的药代动力学(PK)特性,AUC0-∞ μg/mL·h,T1/2值为5.68 h。Cmax(2386.9µg/L=3.6µM)发生在给药后4.0小时[1]。动物模型：ICR小鼠[1]剂量：0、50、100、200、400、600和800mg/kg给药：口服给药；每日,连续7天结果：给药200mg/kg、400mg/kg和800mg/kg时对肝脏和肾脏有毒性。动物模型：SD大鼠[1]剂量：2.5和25mg/kg给药：口服给药(2.5mg/kg)和静脉注射(25mg/kg)结果：1.19给药p.o.(25mg/千克)静脉注射(2.5 mg/kg)AUC0-∞ (μg/mL·h)25944.7 20680.6 Cmax(ng/mL)2386.9 4358.2 T1/2(h)5.68 4.26 Tmax(h)4.0 CLz(L/h/kg)0.12 BA(%)12.5

[1]. Tan L, et, al. Quinolone antibiotic derivatives as new selective Axl kinase inhibitors. Eur J Med Chem. 2019 Mar 15;166:318-327.