JNK3 inhibitor-4

JNK3抑制剂-4是基于2-芳基-1-嘧啶基-1H-咪唑-5-基乙腈的JNK3的有效抑制剂(IC50＝1.0nM)。JNK3抑制剂-4对其他蛋白激酶表现出优异的选择性,包括同种型JNK1(IC50=143.9nM)和JNK2(IC50＝298.2nM)[1]。JNK3抑制剂-4具有神经保护作用,并预测血脑屏障通透性[1]。

研究领域 >> 神经疾病

信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> JNK

JNK3:1.0 nM (IC50)

JNK1:143.9 nM (IC50)

JNK2:298.2 nM (IC50)

JNK3抑制剂-4(化合物 15d)(1,5,0,20μM；24小时或 48小时)抑制 Aβ1-42诱导的对大鼠原代皮层神经元的细胞毒性[1]。 JNK3抑制剂-4(10,20μM；24小时、48小时)抑制 10μM Aβ1-42或 0.5μM茴香霉素(HY-18982)诱导的大鼠皮层神经元 c-jun公司磷酸化和 应用程序磷酸化[1]。 JNK3抑制剂-4(50μM；4小时)在 Caco-2型试验中具有高渗透性,根据 潘帕试验中的有效渗透系数 (Pe)>4预测其具有血脑屏障 (CNS+)渗透性[1]。 JNK3抑制剂-4也抑制 GSK3α(h)、GSK3β和JNK2α1(h)其 国际50值分别为 5.78、11.7、15.1、1.18、3.10、1.19、0.280、0.970、0.860 和 0.340μM[1]Western Blot分析[1]细胞系：原代大鼠皮层神经元浓度：10μM和20μM孵育时间：24小时结果：单体Aβ1-42诱导c-jun磷酸化呈剂量依赖性,并被JNK3抑制剂-4以浓度依赖性方式抑制。细胞活力测定[1]细胞系：原代大鼠皮层神经元浓度：1、5、10、20μM培养时间：24小时和48小时结果：在Aβ1-42处理下显示出神经保护作用并增加细胞活力。

JNK3抑制剂-4(化合物 15天)能够改善阿尔茨海默病模型小鼠的记忆力。JNK3抑制剂-4(10 mg/kg或 30 mg/kg；静脉注射; 每周 3.次,共 1.个月) 在 Y迷宫试验和被动回避试验中,与 应用程序/PS1载药组相比,显著改善了小鼠的自发改变和反应延迟行为 (第 27天或第 30天),并表现出剂量相关性[1]。 JNK3抑制剂-4(30 mg/kg；静脉注射; 单剂量; 记录 0-6小时)在 标准差大鼠中显示血脑屏障通透性,脑/血浆浓度比为 0.02(26 ng/mL vs 1084 ng/mL)[1]大鼠药代动力学[1]途径剂量(mg/kg)AUC0-t(ng·h/mL)Cmax(ng/mL)Tmax(h)T1/2(h)BA(%)IV 1 718.0 0.22 PO 3 337.5 377.82 0.63 0.34 15.67

[1]. Jun J, et al. Discovery of novel imidazole chemotypes as isoform-selective JNK3 inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease. Eur J Med Chem. 2023 Jan 5;245(Pt 1):114894.