SD 36

SD-36(STAT3降解剂SD-36)是一种高效、选择性的STAT3降解剂(PROTAC),可在体内外诱导STAT3蛋白的降解。SD-36是使用CRBN配体来那度胺的类似物和STAT3抑制剂SI-109设计的,与Ki为11 nM的重组STAT3蛋白结合。SD-36(250 nM)处理4小时后,MOLM-16细胞中的STAT3蛋白耗竭超过90%,处理7小时后,DEL、KI-JK和SU-DHL-1细胞中的STAT3蛋白耗竭超过50%,也有效降解了小鼠细胞中的STAT3蛋白。与其他STAT相比,SD-36对STAT3的降解显示出极高的细胞选择性。SD-36有效降解细胞中野生型和突变的STAT3蛋白,有效降解突变的STAT3(D661Y,K658R突变体),还有效降解DLD-1/STAT3Y705F/Y705F细胞中CRISPR突变的纯合Y705F突变STAT3蛋白。SD-36在一部分白血病和淋巴瘤细胞系(MOLM-16细胞系IC50,35 nM)中显示出强烈的生长抑制活性,其效力是SI-109的100倍。SD-36(静脉注射25 mg/kg)有效且选择性地消耗STAT3蛋白,在小鼠异种移植肿瘤中实现完全且持久的肿瘤消退。