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GSK046

GSK046用途

GSK046 (iBET-BD2) 是具有口服活性的选择性 BET 抑制剂,IC50 值为 264 nM (BRD2 BD2),98 nM (BRD3 BD2),49 nM (BRD4 BD2) 和 214 nM (BRDT BD2)。

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GSK046名称

[ CAS 号 ]:
2474876-09-8

[ 英文名 ]:
GSK046 (iBET-BD2)

GSK046生物活性

[ 描述 ]:

GSK046 (iBET-BD2) 是具有口服活性的选择性 BET 抑制剂,IC50 值为 264 nM (BRD2 BD2),98 nM (BRD3 BD2),49 nM (BRD4 BD2) 和 214 nM (BRDT BD2)。

[ 相关类别 ]:

研究领域 >> 炎症/免疫

信号通路 >> 表观遗传学 >> 表观遗传读者域

[ 靶点 ]

BRD2 BD2:264 nM (IC50)

BRD3 BD2:98 nM (IC50)

BRD4 BD2:49 nM (IC50)

BRDT BD2:214 nM (IC50)

[体外研究]

GSK046(1000nm；每三天刷新一次)可减少IFN-γ刺激后BET蛋白向IFN靶基因的募集。与BRD4相比,GSK046似乎更显著地影响BRD2和BRD3的招募[1]。GSK046(0.1-10μM)显示出更具选择性的表型指纹,特别是在B和T细胞共培养系统中抑制关键促炎介质(包括Th17细胞因子)的产生[1]。GSK046(0.01-10μM；72小时)不影响人原代CD4+T细胞的增殖活性,但仍抑制包括IFNγ、IL-17A和IL-22在内的效应细胞因子的产生[1]。GSK046(0.005-10μM；48小时)在不影响细胞活性的情况下,损害PMA刺激后的巨噬细胞活化[1]。细胞增殖试验[1]细胞系：人原代CD4+T细胞浓度：0.001,0.01,0.1,1,10μM孵育时间：72小时结果：不影响细胞增殖活性,但仍抑制效应细胞因子的产生。

[体内研究]

GSK046(40 mg/kg/QD；s.c.14天)具有免疫调节活性[1]。口服(C57BL6 10,C57B16 40 mg/kg)后,GSK046表现出Cmax(C57BL6 1589,C57B16 2993 ng/mL)和最终消除半衰期(C57BL6 1.8,C57B16 1.9 h)[1]。口服给药(小鼠10,大鼠10 mg/kg)后,GSK046表现出Cmax(小鼠1589,大鼠202 ng/mL)和最终消除半衰期(小鼠1.8,大鼠1.4小时)[1]。动物模型：雄性C57BL/6小鼠(8/10周龄)注射锁孔血蓝蛋白(KLH)[1]剂量：40 mg/kg/QD给药：皮下注射14天。结果：抗keyhole limpet hemocyanin(KLH)IgM的产生减少,耐受性良好。动物模型：雌性C57BL/6小鼠[1]剂量：10 mg/kg(药代动力学分析)给药：口服结果：Cmax(1859ng/mL),T1/2(1.8h)。动物模型：雄性C57BL/6小鼠[1]剂量：40 mg/kg(药代动力学分析)给药：口服结果：Cmax(2993 ng/mL),T1/2(1.9 h)。动物模型：雌性Lewis大鼠[1]剂量：10 mg/kg(药代动力学分析)给药：口服给药结果：Cmax(202 ng/mL),T1/2(1.4 h)。

[参考文献]

[1]. Omer G, et, al. Selective targeting of BD1 and BD2 of the BET proteins in cancer and immunoinflammation. Science. 2020 Apr 24; 368(6489): 387-394.

GSK046物理化学性质

[ 分子式 ]:
C₂₃H₂₇FN₂O₄

[ 分子量 ]:
414.47

[ 储存条件 ]:
-20°C

GSK046

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