Naveglitazar

Naveglitazar (LY519818) 是过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR) α-γ 双重,γ 显性激动剂,在动物模型具有降低葡萄糖潜力。

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> PPAR

研究领域 >> 代谢疾病

Naveglitazar是一种非噻唑烷二酮类药物(TZD),在啮齿类动物中作为一种有效的胰岛素增敏剂发挥作用,它具有一种新的特性,可以改善治疗2型糖尿病和相关血脂异常的药物。在小鼠、大鼠和猴血浆中,通过超速离心法评估[3H]Naveglitazar与血浆蛋白的体外结合程度。在37°C体外孵育60分钟后,在0.1-1000 ng/ml浓度范围内,血浆中放射性蛋白质结合的平均百分比±S.E.M.分别为99.5%±0.1%(小鼠)、99.6%±0.1%(大鼠)和99.6%±0.3%(猴子)。这些结果表明,在所研究的物种中,Naveglitazar与血浆蛋白高度结合,并且结合与浓度无关[1]。

[14C]纳维格列扎尔在消除前被迅速吸收和适度代谢。口服给药后,根据AUC值评估,47%、31%和62%的放射性物质分别作为代谢物在小鼠、大鼠和猴子体内循环。纳维格列酮的半衰期和放射性在每个物种中都是相似的；然而,猴子的半衰期比老鼠和大鼠长得多。在所有被评估物种中,Naveglitazar和放射性物质从系统循环中缓慢清除[1]。

在雄性ICR小鼠和雄性Fischer 344大鼠口服[14C]纳维格列扎后，对单剂量血浆药代动力学和放射性进行了研究。在大鼠身上进行了一项单独的研究，以评估单剂量10 mg/kg的纳维格列扎和LY591026的药代动力学。给小鼠和大鼠口服10 mg/kg剂量的[14C]纳维格列他，比活性为50μCi/kg[1]。小鼠[1]分为三组。第1组动物（每个时间点n=3只）被关在鞋盒笼子里，用于测定纳维格列他、LY591026的药代动力学和放射性。在给药后0.5、1、2、4、8、12、24、48、72、96和120小时，通过心脏穿刺采集小鼠血液样本以获取血浆。第2组小鼠被关在代谢笼中（n=3个/笼），收集排泄物，以确定纳维格列扎的质量平衡和代谢。每隔24小时收集尿液、粪便和笼子清洗液，持续120小时。第三组动物（每个时间点n=3只）被关在鞋盒笼子里，用于评估血浆中的代谢物。大鼠[1]分为三组。第1组动物（每个时间点n=3只）被关在鞋盒笼子里，用于测定纳维格列他、LY591026的药代动力学和放射性。在给药后0.5、1、2、4、8、12、24、48和72小时，通过心脏穿刺采集大鼠血浆。第2组（n=4）将大鼠单独关在代谢笼中收集排泄物，以确定纳维格列扎的质量平衡和代谢。每隔24小时收集尿液、粪便和笼子冲洗液，收集时间长达120小时。第3组动物，即胆汁空心大鼠（n=4），单独关在代谢笼中收集排泄物，以确定纳维格列扎的质量平衡和代谢。尿液、粪便和笼子清洗液收集间隔为24小时，最长为72小时，而胆汁收集间隔为8小时。在另一项研究中，给大鼠服用纳维格列他或LY591026。在本研究中，在0.5、1、2、4、8、12和24小时采集血浆样本，以确定每种分析物的药代动力学。

[1]. Yi P, et al. The disposition and metabolism of naveglitazar, a peroxisome proliferator-activated receptor alpha-gamma dual, gamma-dominant agonist in mice, rats, and monkeys. Drug Metab Dispos. 2007 Jan;35(1):51-61.