8-fluoro-2-(4-methylaminomethyl-phenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one acetate

用途

醋酸鲁卡帕里(AG014699)是一种口服活性、有效的PARP蛋白抑制剂(PARP-1、PARP-2和PARP-3),PARP1的Ki为1.4 nM。醋酸鲁卡帕里是一种适度的己糖-6-磷酸脱氢酶(H6PD)抑制剂。醋酸鲁卡帕利在抗去势前列腺癌(CRPC)研究[1][2][3][4]方面具有潜力。

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名称

[ CAS 号 ]:
773059-23-7

[ 英文名 ]:
8-fluoro-2-(4-methylaminomethyl-phenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one acetate

[英文别名 ]:

生物活性

[ 描述 ]:

[ 相关类别 ]:

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 表观遗传学 >> PARP

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> PARP

[ 靶点 ]

PARP-1:1.4 nM (Ki)

PARP-2

PARP-3

[体外研究]

醋酸鲁卡帕利(AG014699)是AG14644[1]的一种可能的N-去甲基代谢产物。鲁卡帕利(0.1、1、10100μM；24小时)醋酸盐具有细胞毒性,LC50为5 在Capan-1(BRCA2突变体)细胞中为μM,只有100μM MX-1(BRCA1突变体)细胞中的nM[2]。醋酸鲁卡帕利的放射增敏作用是由于下游抑制NF-κB的激活,与SSB修复抑制无关。醋酸鲁卡帕利可以靶向由DNA损伤激活的NF-κB,并克服经典NF-κB抑制剂观察到的毒性,而不损害其他重要的炎症功能[5]。在渗透性D283Med细胞中,当浓度为1μM时,醋酸鲁卡帕利可抑制PARP-1活性97.1%[6]。

[体内研究]

醋酸鲁卡帕利(AG014699)和AG14584显著增加替莫唑胺的毒性。鲁卡帕利(1 mg/kg)醋酸盐显著增加替莫唑胺诱导的体重减轻。醋酸鲁卡帕利(0.1 mg/kg)使替莫唑胺诱导的肿瘤生长延迟增加50%[1]。鲁卡帕里布(10 静脉注射为50150毫克/千克。；每天5天,每周6周)醋酸盐显著抑制肿瘤生长,有一次肿瘤完全消退和两次持续部分消退[2]。Rucaparib(150 毫克/千克；p、 o。；6周内每周一次或6周内每周三次)醋酸盐具有最大的抗肿瘤作用,有三个完全消退[2]。醋酸鲁卡帕利增强替莫唑胺的抗肿瘤活性,并表明NB1691和SHSY5Y异种移植物中的肿瘤完全和持续消退[6]。

[参考文献]

[1]. Thomas HD, et al. Preclinical selection of a novel poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor for clinical trial. Mol Cancer Ther, 2007, 6(3), 945-956.

[2]. J Murray, et al. Tumour cell retention of rucaparib, sustained PARP inhibition and efficacy of weekly as well as daily schedules. Br J Cancer. 2014 Apr 15;110(8):1977-84.

[3]. Matt Shirley, et al. Rucaparib: A Review in Ovarian Cancer. Target Oncol. 2019 Apr;14(2):237-246.

[4]. Jianneng Li, et al. Hexose-6-phosphate dehydrogenase blockade reverses prostate cancer drug resistance in xenograft models by glucocorticoid inactivation. Sci Transl Med. 2021 May 26;13(595):eabe8226.

[5]. Hunter JE, et al. NF-κB mediates radio-sensitization by the PARP-1 inhibitor, AG-014699. Oncogene, 2012, 31(2), 251-264.

[6]. Daniel RA, et al. Inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase-1 enhances temozolomide and topotecan activity against childhood neuroblastoma. Clin Cancer Res, 2009, 15(4), 1241-1249.