2,4-dibenzo[1,3]dioxol-5-yl-4-oxo-butanoic acid

RUNX1/ETO四聚-IN-1是RUNX1-ETO四聚的小分子抑制剂,具有抗白血病作用。RUNX1/ETO四聚体-IN-1专门针对RUNX1/ETO的NHR2(EC50=0.25μM),恢复RUNX1-ETO下调的基因表达。RUNX1/ETO四聚体-IN-1抑制依赖RUNX1-ETO的SKNO-1细胞的增殖,并降低小鼠模型中RUNX1_ETO相关肿瘤的生长[1][2][3]。

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IC50: 630 μM (RUNX1-NHR2 tetramerization)[1]

RUNX1/ETO由RUNX1基因产物DNA结合Runt-domain5和ETO基因产物四个神经同源区(NHR1-4)组成。NHR2结构域负责RUNX1/ETO的四聚反应。RUNX1/ETO四聚化-IN-1(化合物7.44)(1μM和10μM；3、5、7天)选择性地降低依赖RUNX1-ETO的人类白血病SKNO-1细胞的活性,而不是U937细胞[1]。RUNX1/ETO四聚体-IN-1(化合物7.44)(25μM和50μM；5d)抑制RUNX1-ETO表达细胞(SKNO-1、Kasumi-1和K562)的生长并诱导髓样分化[2]。RUNX1/ETO四聚体-IN-1(100μM；7 d)诱导表达RUNX1-ETOtr的CD34+祖细胞生长停滞和分化[2]。RUNX1/ETO四聚-IN-1(化合物7.44)具有良好的物理化学和ADME性质,具有高水溶性,在缓冲液和血浆中具有高稳定性,在体外肝内清除率低,水溶性为60μg/mL[3]。RUNX1/ETO四聚-IN-1(1μM和10μM)显示出抑制CYP2B6、2C9、2C19和3A4的潜力[3]。RUNX1/ETO四聚化-IN-1(化合物8)(50μM；16 h)抑制c-Jun N末端激酶(JNK)并影响细胞中的JNK途径[4]。细胞活力测定[1]细胞株：RUNX1/ETO依赖性人白血病SKNO-1和U937细胞浓度：1μM和10μM培养时间：3、5、7天结果：特异性抑制SKNO-1细胞生长。细胞存活率测定[3]细胞系：RUNX1/ETO四聚体-IN-1的药代动力学特性浓度：培养时间：结果：动力学溶解度(99%PBS,1%DMSO)177µM血浆蛋白结合(小鼠血浆,60分钟)98.4%血浆稳定性(小鼠等离子体,0–240分钟)无降解肝细胞稳定性(小鼠肝细胞)2.5µL/min/百万细胞PBS化学稳定性(0–4小时)无堕落

RUNX1/ETO四聚体-IN-1(化合物7.44)(200-250μg/kg；i.p.；每周5次；130 d)延迟小鼠RUNX1-ETO细胞的肿瘤生长[2]。动物模型：注射Kasumi-1细胞的NSG免疫缺陷小鼠(NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1WjI/SzJ)[2]剂量：200-250μg/Kg给药：腹腔注射；每周5次,共130天。结果：减少了白血病细胞的传播,在治疗后第130天仍有75%的小鼠存活。

[1]. Metz A, et al. From determinants of RUNX1/ETO tetramerization to small-molecule protein-protein interaction inhibitors targeting acute myeloid leukemia. J Chem Inf Model. 2013 Sep 23;53(9):2197-202. 

[2]. Schanda J, et al. Suppression of RUNX1/ETO oncogenic activity by a small molecule inhibitor of tetramerization. Haematologica. 2017 May;102(5):e170-e174.

[3]. Gopalswamy M, et al. Biophysical and pharmacokinetic characterization of a small-molecule inhibitor of RUNX1/ETO tetramerization with anti-leukemic effects. Sci Rep. 2022 Aug 19;12(1):14158. 

[4]. Kaoud TS, et al. From in Silico Discovery to intra-Cellular Activity: Targeting JNK-Protein Interactions with Small Molecules. ACS Med Chem Lett. 2012 Aug 6;3(9):721-725.