Riviciclib

Riviciclib (P276-00 free base) 是有效的 CDK 抑制剂,抑制 CDK9-cyclinT1,CDK4-cyclin D1,CDK1-cyclinB,CDK2-cyclin A,CDK2-cyclin E,CDK6-cyclin D3,CDK9-cyclin H 的 IC50分别为 20 nM, 63 nM,79 nM,224 nM,2500 nM,396 nM,2900 nM。Riviciclib 对 Cisplatin 耐药性细胞具有抗肿瘤活性。

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> CDK

CDK9- Cyclin T1:0.020 μM (IC50)

cdk4-cyclin D1:0.063 μM (IC50)

CDK1-Cyclin B:0.079 μM (IC50)

cdk2-cyclin A:0.224 μM (IC50)

cdk2-cyclin E:2.540 μM (IC50)

cdk6-cyclin D3:0.396 μM (IC50)

CDK9-cyclin H:2.900 μM (IC50)

Riviciclib(48小时; 37°C)对人肿瘤系具有效力,对H-460细胞,MCF-7细胞,HCT-116细胞,HT-29细胞,Colo-205细胞,SW-480细胞,Caco2的IC50s细胞分别为800 nM,520 nM,310 nM,600 nM,650 nM,760 nM和650 nM,与人肿瘤细胞系相比明显更高[2]。 Riviciclib(3-24小时;1.5μM)降低H-460细胞中的细胞周期蛋白D1,Cdk4和Rb水平。 Ser780处的Rb(视网膜母细胞瘤)磷酸化在3小时时降低。 Riviciclib(3-24小时;1.5μM)分别在MCF-7细胞中降低6和9小时的蛋白水平的细胞周期蛋白D1和Cdk4水平,并伴随着从6小时开始在Ser780处Rb磷酸化的降低,随后通过降低24小时的Rb水平[2]。细胞活力测定[2]细胞系：HCT-116细胞,HT-29细胞,Colo-205细胞,SW-480细胞,Caco2细胞(结肠癌); U2OS细胞(骨肉瘤); H-4609细胞(肺癌); HL-60细胞(早幼粒细胞); SiHa细胞(宫颈癌); MCF-7细胞(乳腺癌); PC-3细胞(前列腺癌); T-24细胞(膀胱癌); WI-38细胞,MRC-5细胞(正常肺成纤维细胞)浓度：孵育时间：48小时(37℃)结果：对人肿瘤细胞系的效力和H-460细胞,MCF-7细胞,HCT-的IC50值116个细胞,HT-29细胞,Colo-205细胞,SW-480细胞,Caco2细胞分别为800 nM,520 nM,310 nM,600 nM,650 nM,760 nM和650 nM,并且显着高于人肿瘤细胞系[2]。蛋白质印迹分析[2]细胞系：H-460细胞; MCF-7细胞浓度：1.5μM孵育时间：3,6,9,12,24小时结果：H-460细胞中细胞周期蛋白D1,Cdk4和Rb水平降低。 Ser780处的Rb(视网膜母细胞瘤)磷酸化在3小时时降低。在MCF-7细胞中,细胞周期蛋白D1和Cdk4水平分别在6和9小时降低,并伴随着从6小时开始在Ser780处Rb磷酸化的减少,随后在24小时时Rb水平降低。

Riviciclib(腹腔注射; 50 mg/kg,每天20天,BALB/c小鼠)抑制小鼠结肠癌(CA-51)的生长[3]。 Riviciclib(腹腔注射; 30 mg/kg每日两次,每隔一天持续7天(或60 mg/kg/d),在BALB/c小鼠中)抑制小鼠肺癌模型(Lewis肺)生长[3]。 Riviciclib(ip施用;每天35kg/mg,持续10天,在人类异种移植模式中与严重联合免疫缺陷小鼠)显示出对人结肠癌HCT-116异种移植物生长的显着抑制[3]。 Riviciclib(通过ip给药;每天一次50mg/kg;每天两次30mg/kg,18次治疗,在人类异种移植模式下使用严重联合免疫缺陷小鼠)显着抑制生长[3]。动物模型：患有小鼠结肠癌的BALB/c小鼠(CA-51)[3]剂量：50mg/kg给药：给予ip;每天20天结果：小鼠结肠癌(CA-51)的生长抑制显着。动物模型：具有鼠肺癌模型(Lewis肺)的BALB/c小鼠[3]剂量：35mg/kg; 30 mg/kg每日两次(或60 mg/kg/d)给药：给药ip;每天35毫克/千克,持续14天;管理ip; 30mg/kg每天两次(或60mg/kg/d)每天一次,持续7天结果：给予60mg/kg(30mg/kg,每天两次)7天更有效,显示出显着的生长抑制。动物模型：具有HCT-116肿瘤模型的人异种移植模式(严重联合免疫缺陷小鼠)[3]剂量：35mg/kg给药：给药ip;每天10天结果：给予35mg/kg显示出显着的生长抑制。动物模型：具有H-460肿瘤异种移植物的人异种移植模型(严重联合免疫缺陷小鼠)[3]剂量：50mg/kg; 30mg/kg给药：给药ip; 50 mg/kg,每日一次,共20天;管理ip;每天两次30 mg/kg,共18次治疗结果：给予50 mg/kg和30 mg/kg每日两次,显着抑制生长。

[1]. Roskoski R Jr,Cyclin-dependent protein kinase inhibitors including palbociclib as anticancer drugs.Pharmacol Res. 2016 May;107:249-275.

[2]. Joshi KS, et al. In vitro antitumor properties of a novel cyclin-dependent kinase inhibitor, P276-00. Mol Cancer Ther. 2007 Mar;6(3):918-25.

[3]. Joshi KS,et al. P276-00, a novel cyclin-dependent inhibitor induces G1-G2 arrest, shows antitumor activity on cisplatin-resistant cells and significant in vivo efficacy in tumor models. Mol Cancer Ther. 2007 Mar;6(3):926-34.