维替泊芬的作用 - 生物活性 - 靶点活性

维替泊芬，英文名Verteporfin，是一种用于光动力疗法的光敏剂，用于消除与年龄相关的黄斑变性等疾病相关的眼内异常血管。它是一种YAP抑制剂，可破坏YAP-TEAD的相互作用。那么它的生物活性是什么？如何做实验呢？下面让小编给您详细说明。

首先我们介绍维替泊芬的生物活性：

1）体外活性
维替泊芬通过PDX细胞筛选特异性选择。对PhLO，PhLH和PhLK产生50％生长抑制（GI50）的浓度分别为228nM，395nM和538nM，而ALL-1，TCC-Y/sr和NPhA1的GI50为3.93μM，分别为2.11μM和5.61μM。GSH显着降低3个PDX细胞中2个对维替泊芬的敏感性。维替泊芬可降低PDX细胞中的线粒体膜电位[1]。它通过抑制YAP表达降低HCT-8/T细胞的PTX抗性，并且与维替泊芬和紫杉醇（PTX）的联合治疗显示出对YAP的抑制和对HCT-8/T的细胞毒性的协同作用[2]。

维替泊芬与LDL结合形成一个复合物，随后可能通过LDL受体或者內吞作用被增殖细胞(例如，新生血管内皮细胞)摄取。维替泊芬疗法在选择性内皮损伤后通过血管通道的血栓形成实现血管腔室的完全血管造影闭塞。如光学和电子显微镜所示，维替泊芬疗法选择性诱导可再生的和离体的脉络膜毛细血管闭塞，而不改变覆盖的光感受器或神经节细胞。维替泊芬与光共同快速表现凋亡变化，通过caspase-3和caspase-9激活以及HL-60细胞中PARP的裂解表现，这些变化被普通半胱天冬酶抑制剂ZVAD.fmk所阻断。

2）体内活性
维替泊芬（10mg/kg，c.s.c。）和达沙替尼显着降低了白血病细胞比例，联合治疗进一步减少了脾脏中白血病细胞的数量[1]。维替泊芬在体内代谢为活性较低的形式，并且迅速清除，主要通过粪便排出，一小部分通过尿液排泄。维替泊芬疗法有效和有选择地防止荧光素染料从实验诱导的猴子中的CNV泄漏。维替泊芬在建立的兔子眼睛的脉络膜脉管系统，RPE以及光感受器中迅速积累。给小鼠静脉注射3小时后，维替泊芬达到最大组织水平，随后在24小时内迅速下降。

我们已经了解了维替泊芬的生物活性，接下来如何做活性实验呢？一般来说，有如下的两种方法：

1）动物实验
小鼠：将PhLO细胞（1.0×107/小鼠）静脉内注射到6周龄雄性NOG小鼠中，然后用载体，维替泊芬（140mg/kg/天），达沙替尼（20mg/kg/天）处理。从第22天到第28天这些药物的组合。使用Alzet渗透泵通过连续皮下输注（csc）给予维替泊芬。对达沙替尼进行腹膜内注射（i.p.）。在第28天处死所有小鼠，并使用抗人CD19抗体和抗小鼠CD45抗体通过流式细胞仪研究白血病细胞的嵌合状态。通过LCMS-2020计算维替泊芬的血液浓度。

2）细胞实验
用16种维替泊芬（60nM，120nM，180nM和240nM）和达沙替尼（12nM，24nM，36nM和48nM）的组合处理与S17细胞共培养的PDX细胞。使用FACS Aria流式细胞仪在48小时后测量用每种组合处理的细胞的存活率。为了估计维替泊芬和达沙替尼之间的药物相互作用，使用CompuSyn软件制作归一化的等效线图和分数影响组合指数（CI）图。CI值大于1.0表示拮抗作用，等于1.0加性效应，低于1.0协同作用。

今天介绍了维替泊芬的作用，并且详细地说明了它的生物活性和实验方法。综上所述，维替泊芬Verteporfin是一种用于光动力疗法的光敏剂，用于消除与年龄相关的黄斑变性等疾病相关的眼内异常血管。它是一种YAP抑制剂，可破坏YAP-TEAD相互作用。它的靶点活性是VDA。

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参考文献：
[1]. Morishita T, et al. The photosensitizer verteporfin has light-independent anti-leukemic activity for Ph-positive acute lymphoblastic leukemia and synergistically works with dasatinib. Oncotarget. 2016 Aug 2.
[2]. Pan W, et al. Verteporfin can Reverse the Paclitaxel Resistance Induced by YAP Over-Expression in HCT-8/T Cells without Photoactivation through Inhibiting YAP Expression. Cell Physiol Biochem. 2016;39(2):481-90.