[CUDC-907] - 作用 - 生物活性 - 靶点活性

CUDC-907是磷酸肌醇3-激酶（PI3K）I类和泛组蛋白去乙酰化酶（HDAC）酶的口服生物可利用抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。口服给药后，CUDC-907抑制PI3K I类同种型和HDAC的活性，从而阻止PI3K-AKT-mTOR信号转导途径的活化，其通常在许多癌细胞类型中过度激活。那么它的生物活性是什么？如何做实验呢？下面让小编给您详细说明。

首先我们介绍CUDC-907的生物活性：

1）体外活性
CUDC-907是HDAC I类和II类酶的有效泛抑制剂，并且观察到它对I类HDAC的效力类似于panobinostat并且大于vorinostat的效力。CUDC-907也是I类PI3K激酶的有效抑制剂，PI3Kα，PI3Kβ和PI3Kδ的IC50分别为19,54和39 nM。CUDC-907在非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系H460中显着诱导p21蛋白。CUDC-907导致RPMI-8226多发性骨髓瘤细胞中p-STAT3（Y-705）和p-SRC的减少，并降低H1975 NSCLC细胞中MET和EGFR以及HER2和HER3的磷酸化和总蛋白水平。分别为BT-474乳腺癌细胞。CUDC-907以剂量依赖性方式诱导HCT-116结肠癌细胞中的胱天蛋白酶-3和-7活化。CUDC-907有效抑制源自血液和实体肿瘤的癌细胞的生长。CUDC-907有效抑制表达突变型或野生型PI3K的细胞增殖[1]。

2）体内活性
口服施用CUDC-907以剂量依赖性方式抑制Daudi癌细胞异种移植物的生长。在该模型中观察到100mg / kg的肿瘤停滞，没有明显的毒性。重要的是，在同一模型中，CUDC-907比GDC-0941，伏立诺他或其最大耐受剂量（MTD）给予的这两种化合物的组合具有更好的功效。此外，CUDC-907在SU-DHL4弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的异种移植肿瘤模型中静脉内（50 mg / kg）或口服（100 mg / kg）后导致肿瘤消退或停滞，并导致肿瘤停滞。KRAS-突变A549 NSCLC细胞异种移植物[1]。

我们已经了解了CUDC-907的生物活性，接下来如何做活性实验呢？一般来说，有如下的三种方法：

1）细胞实验
将人癌细胞系以每孔5,000至10,000的密度接种在具有推荐培养基的96孔平底板中。然后将细胞与各种浓度的化合物（例如CUDC-907）在补充有0.5％（v / v）FBS的培养基中温育72小时。使用Perkin-Elmer ATPlite试剂盒[1]通过测定细胞ATP含量来评估生长抑制。

2）动物实验
小鼠[1]-从Charles River Laboratories获得的6至8周龄雌性无胸腺（裸nu / nu CD-1）或严重联合免疫缺陷（SCID）小鼠皮下注射3至20×10 6个细胞，中等悬浮液100至200 μL进入右后侧区域。如所示，通过口服或通过尾静脉注射施用不同剂量的CUDC-907，标准抗癌剂或媒介物。

3）激酶实验
使用Color-de-Lys测定系统测量I类和II类HDAC的活性。使用ADP-Glo发光激酶测定法测量PI3K的活性。重组PI3K蛋白，N末端GST标记的重组全长人p110和未标记的重组全长人p85的复合物，在杆状病毒感染的Sf9细胞表达系统中共表达[1]。

今天介绍了CUDC-907的作用，并且详细地说明了它的生物活性和实验方法。综上所述，CUDC-907有效抑制I型PI3K及I和II型HDAC酶，作用于PI3Kα/PI3Kβ/PI3Kδ和HDAC1/HDAC2/HDAC3/HDAC10，IC50分别为19/54/39 nM 和 1.7/5.0/1.8/2.8 nM。它的靶点活性是HDAC1,1.7nM；HDAC10,2.8nM；HDAC11,5.4nM；HDAC2,5.0nM；HDAC3,1.8nM。

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参考文献：
[1]. Qian C, et al. Cancer network disruption by a single molecule inhibitor targeting both histone deacetylase activity and phosphatidylinositol 3-kinase signaling. Clin Cancer Res. 2012 Aug 1;18(15):4104-13.