色瑞替尼的作用和生物活性
发布时间：2018-10-29 17:18:50 编辑作者：活性达人
图片：色瑞替尼结构式
色瑞替尼是一种激酶抑制剂。色瑞替尼的作用机制是酪氨酸激酶抑制剂和细胞色素P4503A抑制剂和细胞色素P4502C9抑制剂。
一、色瑞替尼的生物活性详解：
1）体外活性
色瑞替尼（Ceritinib）也抑制RET（IC50=400nM），FGFR3（IC50=430nM），LCK（IC50=560nM），JAK2（IC50=610nM），Aurora（IC50=660nM），LYN（50=840nM），EGFR（IC50=900nM）和FGFR4（IC50=950nM）[1]。色瑞替尼保持对ALK酶活性的高效力，IC50值为200pM，并且仅显示出对46种激酶组中的IGF-1R，InsR和STK22D的强抑制，最小选择性为70倍。
在用各种激酶转染的Ba/F3细胞中，色瑞替尼抑制ALK活性，IC50值为40.7nM，并且对所有其他测试的激酶具有>100nM的IC50值。色瑞替尼显示出有效的抗增殖活性，在携带NPM-ALK融合基因的Karpas299人非霍奇金氏Ki阳性大细胞淋巴瘤中的IC50值为22.8nM，在用NPM-ALK融合基因转染的Ba/F3细胞中为26nM。色瑞替尼对野生型Ba/F3细胞（IC50>2μM）和用Tel-InsR基因转染的Ba/F3细胞（IC50=320nM）也表现出良好的选择性[2]。
2）体内活性
DK378小鼠，狗和猴的色瑞替尼的t1/2分别为6.2小时，9.1小时，21小时和26小时[1]。色瑞替尼在啮齿动物和非啮齿动物中具有优异的药代动力学特征，口服生物利用度>50％。色瑞替尼显示剂量依赖性肿瘤生长抑制并且在每天施用的Karpas299大鼠异种移植模型中实现部分肿瘤消退，但是能够在携带EML4-ALK融合基因的H2228NSCLC大鼠异种移植模型中实现完全肿瘤消退。
在狗和猴子遥测研究两种模型中，色瑞替尼在动物中都具有良好的耐受性。进一步评估色瑞替尼的ADME谱，发现在肝微粒体中具有相对良好的代谢稳定性，适度的CYP3A4抑制，在hERG膜片钳实验中一些hERG抑制，IC50值为46μM，但两者均无QTc延长的证据。
二、色瑞替尼的活性实验方法：
1）动物实验
在小鼠，大鼠，狗和食蟹猴中进行体内PK研究。色瑞替尼（HCl盐）通过尾静脉以5mg/kg（n=3）静脉内施用于雄性Balb/c小鼠，并通过管饲法以20mg/kg（n=3）口服。通过使用相同的制剂，色瑞替尼（HCl盐）通过尾静脉以3mg/kg（n=3）静脉内给予Sprague-Dawley大鼠，并通过管饲法以10mg/kg（n=3）口服。在给药后24小时内按预定时间连续收集血液样品。雄性比格犬分别以5mg/kg和20mg/kg的口服悬浮液接受单次静脉内（n=2）或口服（n=3）剂量的色瑞替尼（磷酸盐）作为静脉内溶液。雄性食蟹猴分别以5mg/kg的静脉内溶液和60mg/kg的口服悬浮液接受单次静脉内（n=2）或口服（n=3）剂量的色瑞替尼（游离碱）。在给药后144小时，在预定时间收集血浆的血液样品[1]。
2）细胞实验
将表达荧光素酶的细胞与连续稀释的色瑞替尼或DMSO孵育2-3天。荧光素酶表达用作细胞增殖/存活的量度，并用Bright-Glo荧光素酶测定系统评估。使用XLFit软件生成IC50值。
3）激酶实验
酶促激酶谱分析描述：使用杆状病毒表达技术将所有激酶表达为组氨酸或GST标记的融合蛋白，除了在大肠杆菌中产生的未标记的ERK2。在LabChip迁移率变动分析中测量激酶活性。该测定在30℃下进行60分钟。色瑞替尼对酶活性的影响来自色瑞替尼不存在和存在时的线性进展曲线，并且通常从一个读数（终点测量）确定。
综上所述：色瑞替尼是有效且特异性的ALK抑制剂，其IC 50为0.2 nM。它的靶点活性为ALK,0.2nM；FLT3,60nM；IGF-1R,8nM；Insulin Receptor,7nM，STK22D,23nM。
参考文献：
[1]. Marsilje TH, et al. Synthesis, structure-activity relationships, and in vivo efficacy of the novel potent and selective anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitor 5-chloro-N2-(2-isopropoxy-5-methyl-4-(piperidin-4-yl)phenyl)-N4-(2-(isopropylsulfonyl)phenyl
[2]. Chen J, et al. LDK378: a promising anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitor. J Med Chem. 2013 Jul 25;56(14):5673-4.
[3]. Tucker ER, et al. Immunoassays for the quantification of ALK and phosphorylated ALK support the evaluation of on-target ALK inhibitors in neuroblastoma. Mol Oncol. 2017 Aug;11(8):996-1006.
一、色瑞替尼的生物活性详解：
1）体外活性
色瑞替尼（Ceritinib）也抑制RET（IC50=400nM），FGFR3（IC50=430nM），LCK（IC50=560nM），JAK2（IC50=610nM），Aurora（IC50=660nM），LYN（50=840nM），EGFR（IC50=900nM）和FGFR4（IC50=950nM）[1]。色瑞替尼保持对ALK酶活性的高效力，IC50值为200pM，并且仅显示出对46种激酶组中的IGF-1R，InsR和STK22D的强抑制，最小选择性为70倍。
在用各种激酶转染的Ba/F3细胞中，色瑞替尼抑制ALK活性，IC50值为40.7nM，并且对所有其他测试的激酶具有>100nM的IC50值。色瑞替尼显示出有效的抗增殖活性，在携带NPM-ALK融合基因的Karpas299人非霍奇金氏Ki阳性大细胞淋巴瘤中的IC50值为22.8nM，在用NPM-ALK融合基因转染的Ba/F3细胞中为26nM。色瑞替尼对野生型Ba/F3细胞（IC50>2μM）和用Tel-InsR基因转染的Ba/F3细胞（IC50=320nM）也表现出良好的选择性[2]。
2）体内活性
DK378小鼠，狗和猴的色瑞替尼的t1/2分别为6.2小时，9.1小时，21小时和26小时[1]。色瑞替尼在啮齿动物和非啮齿动物中具有优异的药代动力学特征，口服生物利用度>50％。色瑞替尼显示剂量依赖性肿瘤生长抑制并且在每天施用的Karpas299大鼠异种移植模型中实现部分肿瘤消退，但是能够在携带EML4-ALK融合基因的H2228NSCLC大鼠异种移植模型中实现完全肿瘤消退。
在狗和猴子遥测研究两种模型中，色瑞替尼在动物中都具有良好的耐受性。进一步评估色瑞替尼的ADME谱，发现在肝微粒体中具有相对良好的代谢稳定性，适度的CYP3A4抑制，在hERG膜片钳实验中一些hERG抑制，IC50值为46μM，但两者均无QTc延长的证据。
二、色瑞替尼的活性实验方法：
1）动物实验
在小鼠，大鼠，狗和食蟹猴中进行体内PK研究。色瑞替尼（HCl盐）通过尾静脉以5mg/kg（n=3）静脉内施用于雄性Balb/c小鼠，并通过管饲法以20mg/kg（n=3）口服。通过使用相同的制剂，色瑞替尼（HCl盐）通过尾静脉以3mg/kg（n=3）静脉内给予Sprague-Dawley大鼠，并通过管饲法以10mg/kg（n=3）口服。在给药后24小时内按预定时间连续收集血液样品。雄性比格犬分别以5mg/kg和20mg/kg的口服悬浮液接受单次静脉内（n=2）或口服（n=3）剂量的色瑞替尼（磷酸盐）作为静脉内溶液。雄性食蟹猴分别以5mg/kg的静脉内溶液和60mg/kg的口服悬浮液接受单次静脉内（n=2）或口服（n=3）剂量的色瑞替尼（游离碱）。在给药后144小时，在预定时间收集血浆的血液样品[1]。
2）细胞实验
将表达荧光素酶的细胞与连续稀释的色瑞替尼或DMSO孵育2-3天。荧光素酶表达用作细胞增殖/存活的量度，并用Bright-Glo荧光素酶测定系统评估。使用XLFit软件生成IC50值。
3）激酶实验
酶促激酶谱分析描述：使用杆状病毒表达技术将所有激酶表达为组氨酸或GST标记的融合蛋白，除了在大肠杆菌中产生的未标记的ERK2。在LabChip迁移率变动分析中测量激酶活性。该测定在30℃下进行60分钟。色瑞替尼对酶活性的影响来自色瑞替尼不存在和存在时的线性进展曲线，并且通常从一个读数（终点测量）确定。
综上所述：色瑞替尼是有效且特异性的ALK抑制剂，其IC 50为0.2 nM。它的靶点活性为ALK,0.2nM；FLT3,60nM；IGF-1R,8nM；Insulin Receptor,7nM，STK22D,23nM。
参考文献：
[1]. Marsilje TH, et al. Synthesis, structure-activity relationships, and in vivo efficacy of the novel potent and selective anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitor 5-chloro-N2-(2-isopropoxy-5-methyl-4-(piperidin-4-yl)phenyl)-N4-(2-(isopropylsulfonyl)phenyl
[2]. Chen J, et al. LDK378: a promising anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitor. J Med Chem. 2013 Jul 25;56(14):5673-4.
[3]. Tucker ER, et al. Immunoassays for the quantification of ALK and phosphorylated ALK support the evaluation of on-target ALK inhibitors in neuroblastoma. Mol Oncol. 2017 Aug;11(8):996-1006.
相关化合物：色瑞替尼
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