175414-77-4

• 常用中文名：Voreloxin
• 常用英文名：Voreloxin
• CAS号：175414-77-4
• 分子式：C₁₈H₁₉N₅O₄S
• 分子量：401.440
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 DNA损伤(DNA Damage) Topoisomerase 抑制剂
• 发布时间：2018-12-05 16:02:37
• 更新时间：2024-01-02 09:42:59
• Voreloxin 是一种新创的拓扑异构酶 II (topoisomerase II) 抑制剂，能够诱导 DNA 双链断裂，阻滞 G2 期，最终细胞凋亡。

名称

• 中文名: Voreloxin
• 英文名: 7-[(3S,4S)-3-methoxy-4-(methylamino)pyrrolidin-1-yl]-4-oxo-1-(1,3-thiazol-2-yl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid
• 英文别名: Vosaroxin (USAN); Voreloxin (SNS-595); UNII-K6A90IIZ19; 7-[(3S,4S)-3-methoxy-4-(methylamino)pyrrolidin-1-yl]-4-oxo-1-(1,3-thiazol-2-yl)-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid; Vosaroxin; AG 7352; SNS-595; Voreloxin; 1,8-Naphthyridine-3-carboxylic acid, 1,4-dihydro-7-[(3S,4S)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-; 7-[(3S,4S)-3-Methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1-(1,3-thiazol-2-yl)-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid; CS-0790

物化性质

• 密度: 1.5±0.1 g/cm3
• 沸点: 652.0±65.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₁₈H₁₉N₅O₄S
• 分子量: 401.440
• 闪点: 348.1±34.3 °C
• 精确质量: 401.115784
• PSA: 137.82000
• LogP: -0.51
• 蒸汽压: 0.0±2.1 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.703
• 储存条件: 2-8℃

生物活性

• 描述: Voreloxin 是一种新创的拓扑异构酶 II (topoisomerase II) 抑制剂,能够诱导 DNA 双链断裂,阻滞 G2 期,最终细胞凋亡。
• 相关类别:
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  Topoisomerase II

• 体外研究: Voreloxin是一流的拓扑异构酶II毒物和抑制剂,可插入DNA并诱导位点选择性DNA DSB,G2阻滞和细胞凋亡。 Voreloxin(0.1-20μM)抑制拓扑异构酶II活性并在CCRF-CEM细胞中诱导位点选择性DNA DSB。 Voreloxin(0.11,0.33,1,3μM)通过A549肺癌细胞系中的拓扑异构酶II部分诱导G2停滞。 Voreloxin细胞毒活性需要DNA插入。然而,Voreloxin(1-9μM)不会产生显着水平的ROS [1]。 Voreloxin在AML细胞系MV4-11和HL-60中具有有效的细胞毒活性,IC50分别为95±8nM和884±114nM。 Voreloxin与阿糖胞苷联合在急性白血病细胞系中显示出相加或协同活性[2]。 Voreloxin对原发性急性髓性白血病(AML)有活性,平均LD50为2.3μM。骨髓细胞系NB4和HL-60中的voreloxin的LD50为0.59μM±0.25μM。 Voreloxin引起细胞周期的S期和G2期细胞的积累,并作用于拓扑异构酶II [3]。
• 体内研究: 单独使用Voreloxin(20mg/kg,iv)通过每4天重复施用一次剂量(q4d×2)使CD-1小鼠的骨髓细胞数减少80％。 10mg/kg的voreloxin与阿糖胞苷一起导致骨髓消融,血窦扩张和小鼠脂肪细胞浸润。 Voreloxin(20 mg/kg,iv)联合阿糖胞苷导致骨髓和外周血CD-1小鼠骨髓和淋巴细胞的可逆性减少。 voreloxin(10 mg/kg,q4d×2)和阿糖胞苷联合使用可引起可逆性中性粒细胞减少,对血小板CD-1小鼠的影响较小[2]。
• 细胞实验: 使用MTS细胞增殖测定法在48小时内对原代AML单核细胞进行体外毒性测定。计算致死剂量（LD50）。通过连续稀释用voreloxin（31.25nM至4μM）和Ara-C（62.5nM至8μM）处理细胞，并在终体积为90μL的条件下孵育48小时。温育后，加入20μLMTS试剂并将反应再温育4小时。在此时间后反应的吸光度通过分光光度法在490nm处读数，并且在相同测定中相对于未处理的对照细胞计算活细胞的百分比。 IC50值使用Calcusyn软件计算[3]。
• 动物实验: 称重动物，按体重随机分组，并在开始治疗前分配给研究组。 Voreloxin在第0天以10或20mg / kg静脉内（IV）施用，在第4天施用一次（q4d×2）。在第0天和第4天（tid q4d×2），每8小时皮下给予阿糖胞苷（SC）20或60mg / kg。在第6天，第8天和第12天对每个处理组的至少三只且不多于十只动物取样组织和血液。将股骨置于Streck Tissue Fixative溶液中，或置于10％福尔马林溶液中24-48小时，然后置于70％脱水剂（乙醇，异丙醇，甲醇）中。股骨被脱钙，石蜡包埋，并在生物病理学实验室切片。用苏木精 - 伊红（H＆E）染色4微米切片。检查H＆E染色的股骨并确定骨髓的细胞百分比。使用Image-Pro Plus v6.1软件[2]在Leica DM2000显微镜上拍摄代表性股骨切片的数码照片。
• 参考文献:

  [1]. Hotinski AK, et al. Vosaroxin is a novel topoisomerase-II inhibitor with efficacy in relapsed and refractory acute myeloid leukaemia. Expert Opin Pharmacother. 2015 Jun;16(9):1395-402.

  [2]. Scatena CD, et al. Voreloxin, a first-in-class anticancer quinolone derivative, acts synergistically with cytarabine in vitro and induces bone marrow aplasia in vivo. Cancer Chemother Pharmacol. 2010 Oct;66(5):881-8.

  [3]. Walsby EJ, et al. The topoisomerase II inhibitor voreloxin causes cell cycle arrest and apoptosis in myeloid leukemia cells and acts in synergy with cytarabine. Haematologica. 2011 Mar;96(3):393-9.