857066-90-1

• 常用中文名：TMC353121
• 常用英文名：TMC353121
• CAS号：857066-90-1
• 分子式：C₃₂H₄₂N₆O₃
• 分子量：558.71400
• 相关类别： 信号通路 抗感染 RSV
• 发布时间：2016-05-28 09:39:58
• 更新时间：2024-01-31 12:02:23
• TMC353121 是一种有效的呼吸道合胞病毒 (RSV) 融合抑制剂，pEC₅₀ 为 9.9。

名称

• 中文名: TMC353121
• 英文名: 2-[[6-[[2-(3-hydroxypropyl)-5-methylanilino]methyl]-2-(3-morpholin-4-ylpropylamino)benzimidazol-1-yl]methyl]-6-methylpyridin-3-ol
• 英文别名: unii-538ebt31z1; cs-0682; TMC353121

物化性质

• 分子式: C₃₂H₄₂N₆O₃
• 分子量: 558.71400
• 精确质量: 558.33200
• PSA: 110.93000
• LogP: 3.90600
• 储存条件: 2-8℃

生物活性

• 描述: TMC353121 是一种有效的呼吸道合胞病毒 (RSV) 融合抑制剂,pEC50 为 9.9。
• 相关类别:
  信号通路 >> 抗感染 >> RSV
  研究领域 >> 感染
• 靶点:

  pEC50: 9.9 (RSV)[1]

• 体外研究: TMC353121显示针对A组和B组RSV以及具有相同效力的一组临床分离株的活性[1]。 TMC353121是一种有效的体外RSV融合抑制剂。 TMC353121对野生型RSV(LO株)具有活性,HeLaM细胞中50％有效浓度(EC50)为0.07 ng/mL [2]。
• 体内研究: 在向Sprague-Dawley大鼠静脉内推注单剂量10mg/kg后,TMC353121的血浆药物浓度-时间曲线表现出多室药代动力学。平均血浆药物浓度在给药后的最初几小时内迅速下降,然后更缓慢,半衰期为约12小时,如在给药后8和24小时之间的曲线的最后部分所确定的。 TMC353121可迅速从血浆中消除(CL = 8.6升/ h/kg)并广泛分布(Vss = 55升/ kg)[2]。 TMC353121以2.5mg/kg或0.25mg/kg静脉内给药一次。在不同时间点在肺组织,血清和BAL液中测定药物水平。 TMC353121遵循多室药代动力学,静脉注射后第一小时血清中快速衰减,随后衰减较慢。从血液中迅速清除药物,24小时后血液水平非常低。肺浓度远高于血清浓度,在BAL液中,药物在注射后8小时刚好高于检测限。治疗后5天仍可在肺部检测到极低的药物水平[3]。
• 动物实验: 大鼠[2] Sprague-Dawley和棉花大鼠静脉内（iv）给予单次推注剂量的10mg / kg TMC353121。在给药后15分钟和1,8和24小时从三只Sprague-Dawley大鼠的眼眶静脉丛取血样，并在给药后3小时从六只Sprague-Dawley大鼠和六只棉鼠中取血样。将血液样品以1,500×g离心10分钟，分离血浆并冷冻直至生物分析。采血后，在异氟烷 - 氧气麻醉下将大鼠从股静脉中放血。然后通过CO2窒息对它们实施安乐死，并且在室温下以每个Sprague-Dawley 5mL的体积通过气管套管用含有2％牛血清白蛋白（BSA）的磷酸盐缓冲盐水（PBS）对肺进行一次灌洗。大鼠或每只棉鼠2.5毫升。在将灌洗液温和地注入肺部后，取出液体以收集支气管肺泡灌洗液（BALF）并解剖肺部。收集BALF以评估用灌洗液稀释校正后肺上皮衬里液（ELF）中的TMC353121浓度。如先前所推荐的那样施加具有短停留时间的单次灌洗，以更好地确定ELF稀释的准确度。将BSA添加到灌洗液中以防止TMC353121吸附到注射器或其他容器中。将BALF以300×g离心10分钟，分离上清液。然后将BALF上清液和肺组织样品冷冻直至生物分析。在整篇论文中，BALF上清液被称为BALF。小鼠[3]使用近交的8至12周龄雌性BALB / c小鼠。 TMC353121以0.25-10mg / kg的剂量静脉内施用于盐水中，并且在与RSV感染相关的不同时间施用。用2×106噬斑形成单位（PFU）的噬斑纯化的人类菌株RSV A2（100μL鼻内）感染小鼠。个体体重用于监测动物健康和对感染的反应，并且每天记录。
• 参考文献:

  [1]. Bonfanti JF, et al. Selection of a respiratory syncytial virus fusion inhibitor clinical candidate. 2. Discovery of a morpholinopropylaminobenzimidazole derivative (TMC353121). J Med Chem. 2008 Feb 28;51(4):875-96.

  [2]. Rouan MC, et al. Pharmacokinetics-pharmacodynamics of a respiratory syncytial virus fusion inhibitor in the cotton rat model. Antimicrob Agents Chemother. 2010 Nov;54(11):4534-9.

  [3]. Olszewska W, et al. Antiviral and lung protective activity of a novel respiratory syncytial virus fusion inhibitor in a mouse model. Eur Respir J. 2011 Aug;38(2):401-8.