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中文名 14-甲基-20-氧杂-5,7,14,27-四氮杂四环[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]二十七碳-1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),16,21,23-十烯
英文名 sb1317
英文别名 (16E)-14-Methyl-20-oxa-5,7,14,27-tetraazatetracyclo[19.3.1.1.1]heptacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,16,21,23-decaene
cs-0884
sb 1317
tg 02
sb-1317/tg02
20-Oxa-5,7,14,27-tetraazatetracyclo[19.3.1.1.1]heptacosa-1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),16,21,23-decaene, 14-methyl-, (16E)-
描述 SB1317 是一种有效的 CDK2,JAK2 和 FLT3 抑制剂,IC50 分别为 13,73 和 56 nM。
相关类别
靶点

CDK2:13 nM (IC50)

JAK2:73 nM (IC50)

FLT3:56 nM (IC50)

体外研究 SB1317具有高度新颖的激酶抑制谱,其抑制来自63个组的17种激酶,其中11种是CDK/JAK/FLT家族成员。其他,Lck,Fyn,Fms,TYRO3,ERK5和p38δ与炎症和增殖过程有关。在最高测试浓度25μM下,SB1317不抑制人CYP1A2,3A4,2C9和2C19同种型,但SB1317抑制CYP2D6,IC50 =0.95μM,大约在最大耐受剂量下观察到的血浆Cmax。 SB1317抑制HCT-116(IC50 =0.079μM)和HL-60(IC50 =0.059μM)[1]中的细胞增殖浓度。 SB1317是一种新型小分子有效CDK/JAK2/FLT3抑制剂。 SB1317主要在体外被CYP3A4和CY1A2代谢。除CYP2D6外,SB1317不抑制体外任何主要的人CYP(IC50 =1μM)。 SB1317在体外不显着诱导人肝细胞中的CYP1A和CYP3A4 [2]。
体内研究 用SB1317以75mg/kg po qd 3×/周治疗显着抑制肿瘤的生长,平均TGI为82%,而50mg/kg po 3×/周的较低剂量是略微有效的。使用任一方案的SB1317治疗显着抑制肿瘤的生长,口服和腹膜内递送方法的平均TGI分别为42%和63%[1]。在药代动力学研究中,SB1317在小鼠,大鼠和狗中分别显示出中等至高的全身清除率(相对于肝脏血流量),高分布容积(> 0.6L/kg),口服生物利用度为24%,~4%和37%;和小鼠广泛的组织分布[2]。
激酶实验 使用重组酶(CDK2 /细胞周期蛋白A,JAK2和FLT3)。使用PKLight测定系统在384孔白色微量滴定板中进行所有测定。该测定平台是用于使用荧光素酶偶联反应检测反应中的ATP的发光测定法。以10μM开始的3或4倍连续稀释制备的8种浓度测试化合物。对于CDK2 /细胞周期蛋白A测定,反应混合物由以下组分在25μL测定缓冲液(50mM Hepes,pH 7.5,10mM MgCl 2,5mM MnCl 2,5mM BGP,1mM DTT,0.1mM原钒酸钠)中组成。 ,1.4μg/ mL CDK2 /细胞周期蛋白A复合物,0.5μMRbING底物和0.5μMATP。将混合物在室温下温育2小时。然后加入13μLPKLightATP检测试剂,将混合物温育10分钟。在多标记板读数器上检测发光信号。分析软件Prism 5.0用于从数据[1]生成IC50值。
细胞实验 所有细胞系均获自美国典型培养物保藏中心并进行培养。对于96孔板中的增殖测定,将20000个细胞接种在100μL培养基中,并在第二天用化合物(例如SB1317)(一式三份)以高达10μM的浓度处理48小时。使用CellTiter-96 Aqueous One溶液细胞增殖测定监测细胞活力。绘制剂量 - 反应曲线以使用XL-fit软件确定化合物的IC 50值[1]。
动物实验 小鼠和大鼠[1]雄性BALB / c小鼠(年龄~10-12周,体重17-22g),雄性Beagle犬(~6-7个月大,体重10-14kg)和雄性Wistar大鼠(在该研究中使用年龄为6-8周,体重为239-249g)。小鼠,狗和大鼠的口服剂量分别为75,10和10mg / kg。通过管饲法将剂量作为悬浮液(0.5%甲基纤维素和0.1%吐温80)给予小鼠和大鼠,并作为明胶胶囊(12只Torpac)给予狗。口服给药后,在含有K3EDTA作为抗凝血剂的试管中,在不同时间点(0-24小时)收集连续血样(小鼠心脏穿刺,小鼠颈静脉和大鼠上腔静脉),离心,分离血浆,储存在-70°C直至分析。通过LC-MS / MS处理和分析血浆样品。使用WinNonlin通过非房室方法估计药代动力学参数。
参考文献

[1]. William AD, et al. Discovery of kinase spectrum selective macrocycle (16E)-14-methyl-20-oxa-5,7,14,26-tetraazatetracyclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-decaene (SB1317/TG02), a potent inhibitor of cyclin dependent kina

[2]. Pasha MK, et al. Preclinical metabolism and pharmacokinetics of SB1317 (TG02), a potent CDK/JAK2/FLT3 inhibitor. Drug Metab Lett. 2012 Mar;6(1):33-42.

密度 1.1±0.1 g/cm3
沸点 577.1±60.0 °C at 760 mmHg
分子式 C23H24N4O
分子量 372.463
闪点 302.8±32.9 °C
精确质量 372.195007
PSA 50.28000
LogP 4.76
蒸汽压 0.0±1.6 mmHg at 25°C
折射率 1.577
储存条件 2-8℃