857402-23-4

• 常用中文名：瑞他霉素
• 常用英文名：Retaspimycin
• CAS号：857402-23-4
• 分子式：C₃₁H₄₅N₃O₈
• 分子量：587.704
• 相关类别： 研究领域 癌症
• 发布时间：2018-05-09 08:00:00
• 更新时间：2024-01-11 22:29:37
• Retaspimycin 是一种有效的，水溶性的 Hsp90 抑制剂，对 Hsp90 和 Grp9 的 EC₅₀ 值均为 119 nM。

名称

• 中文名: 瑞他霉素
• 英文名: 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin hydroquinone
• 中文别名: HSP90抑制剂
• 英文别名: retaspimycin; 2-Azabicyclo[16.3.1]docosa-1(22),4,6,10,18,20-hexaen-3-one, 9-[(aminocarbonyl)oxy]-13,20,22-trihydroxy-8,14-dimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-19-(2-propen-1-ylamino)-, (4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-; 18,21-DIDEHYDRO-17-DEMETHOXY-18,21-DIDEOXO-18,21-DIHYDROXY-17-(2-PROPENYLAMINO)GELDANAMYCIN; (4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-19-(Allylamino)-13,20,22-trihydroxy-8,14-dimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-3-oxo-2-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(22),4,6,10,18,20-hexaen-9-yl carbamate

物化性质

• 密度: 1.2±0.1 g/cm3
• 沸点: 800.9±65.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₃₁H₄₅N₃O₈
• 分子量: 587.704
• 闪点: 438.2±34.3 °C
• 精确质量: 587.320679
• PSA: 172.60000
• LogP: 2.62
• 蒸汽压: 0.0±3.0 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.587
• 储存条件: 2-8℃

生物活性

• 描述: Retaspimycin 是一种有效的,水溶性的 Hsp90 抑制剂,对 Hsp90 和 Grp9 的 EC50 值均为 119 nM。
• 相关类别:
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  HSP90:119 nM (EC50)

  GRP94:119 nM (EC50)

• 体外研究: Retaspimycin是Hsp90的有效抑制剂,Hsp90和Grp9的EC50均为119 nM。 Retaspimycin(IPI-504)对人多发性骨髓瘤(MM)细胞系具有细胞毒性,对于MM1.s和RPMI-8226细胞,EC50分别为307±51 nM和306±38 nM [1]。 Retaspimycin(IPI-504,10-100nM)以剂量依赖性方式抑制曲妥珠单抗敏感和抗性细胞的生长。 Retaspimycin(0-500 nM)降低HER2蛋白表达并抑制敏感和曲妥珠单抗耐药细胞中的Akt和MAPKs途径[3]。
• 体内研究: Retaspimycin(IPI-504,50 mg/kg,iv)在RPMI-8226荷瘤小鼠中引起选择性肿瘤滞留[1]。 Retaspimycin(IPI-504,100mg/kg,po,每周3次)分别使GIST-882和GIST-PSW异种移植物中的肿瘤体积减少69％和84％的基线值。此外,在GIST-PSW模型中,Retaspimycin与伊马替尼组合抑制肿瘤生长比单独使用Retaspimycin更显着,但在GIST-882模型中没有明显差异。 Retaspimycin还可下调胃肠道间质瘤(GIST)中的KIT [2]。 Retaspimycin(IPI-504,50mg/kg)在HCC1569异种移植物中显示出抗肿瘤活性。 IPI-504(100 mg/kg,ip)可有效降低BT474R和BT474H1047R肿瘤中HER2,p-Akt和p-MAPK的水平[3]。
• 细胞实验: 使用细胞增殖试剂WST-1研究细胞增殖。简而言之，将8×103个细胞一式三份接种于96孔板中，并如所示用曲妥珠单抗或Retaspimycin处理5天。根据它们通过线粒体脱氢酶将四唑盐WST-1代谢成甲的能力来估计活细胞。甲dye染料的定量直接与代谢活性细胞的数量相关，并通过扫描酶标仪进行分析。结果显示为平均值±SE [3]。
• 动物实验: 从RPMI培养基1640中体外培养的培养物中收获RPMI-8226细胞，所述培养基补充有热灭活的10％（wt / vol）FBS和100单位/ mL青霉素/链霉素，在37℃，湿度95％/ 5％（体积）下/ vol）空气和二氧化碳的混合物。通过使用无菌Hepes缓冲盐水（HBS）将细胞洗涤两次，并悬浮在HBS中至浓度为1×108个活细胞/ mL。在测定中使用12只雌性Nu / Nu裸鼠（约20g）。将RPMI-8226细胞（每只小鼠1×107个细胞）植入右侧。当肿瘤体积达到约200-500mm 3（≈注射后4周）时，动物通过尾静脉接受单次静脉注射50mg / kg Retaspimycin。在处理后4,24和48小时，用二氧化碳杀死动物，取出肿瘤并储存在-80℃直至分析。每个时间点使用四只动物。将肿瘤样品在冰冷的，氮气喷射的1：1的MeOH：150mM柠檬酸盐，0.2％（wt / vol）EDTA和0.2％（wt / vol）抗坏血酸盐（pH3.0）的溶液中均化1分钟。使用均质器以17,500rpm的速度进行冰/水浴。将样品在4℃以18,000×g离心5分钟。将上清液用冰冷的氮气喷射的75mM柠檬酸盐，0.1％（wt / vol）EDTA和含有25ng / mL氘代17-AAG的0.1％（wt / vol）抗坏血酸盐（pH 3）1：1稀释。作为内标并通过LC-MS / MS分析进行分析。制备标准曲线，用于Retaspimycin，17-AAG和17-AG的1：1 MeOH：150mM柠檬酸盐，0.2％（wt / vol）EDTA和0.2％（wt / vol）抗坏血酸盐（pH3.0）;用含有25 ng / mL氘代17-AAG作为内标的冰冷，氮气喷射的75 mM柠檬酸盐，0.1％（wt / vol）EDTA和0.1％（wt / vol）抗坏血酸盐（pH 3.0）稀释1：1 ;并通过LC-MS / MS分析[1]。
• 参考文献:

  [1]. Sydor JR, et al. Development of 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin hydroquinone hydrochloride (IPI-504), an anti-cancer agent directed against Hsp90. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Nov 14;103(46):17408-13. Epub 2006 Nov 7.

  [2]. Floris G, et al. The heat shock protein 90 inhibitor IPI-504 induces KIT degradation, tumor shrinkage, and cell proliferation arrest in xenograft models of gastrointestinal stromal tumors. Mol Cancer Ther. 2011 Oct;10(10):1897-908.

  [3]. Scaltriti M, et al. Antitumor activity of the Hsp90 inhibitor IPI-504 in HER2-positive trastuzumab-resistant breast cancer. Mol Cancer Ther. 2011 May;10(5):817-24.

合成路线

75747-14-7 ~87% 857402-23-4

文献：INFINITY PHARMACEUTICALS, INC. Patent: WO2007/2093 A2, 2007 ; Location in patent: Page/Page column 19 ; WO 2007/002093 A2

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