1421373-65-0

• 常用中文名：奥斯替尼
• 常用英文名：Osimertinib (AZD9291)
• CAS号：1421373-65-0
• 分子式：C₂₈H₃₃N₇O₂
• 分子量：499.607
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 蛋白酪氨酸激酶
• 发布时间：2018-06-29 11:49:06
• 更新时间：2024-01-02 10:12:12
• Osimertinib (AZD-9291) 是一种不可逆和突变的选择性的 EGFR 抑制剂,抑制EGFRL858R 和EGFRL858R/T790M 的 IC50 分别为12 和 1 nM。

名称

• 中文名: 迈瑞替尼
• 英文名: azd9291
• 中文别名: 奥希替尼; AZD9291 抑制剂; 甲磺酸-迈瑞替尼
• 英文别名: 2-Propenamide, N-[2-[[2-(dimethylamino)ethyl]methylamino]-4-methoxy-5-[[4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-2-pyrimidinyl]amino]phenyl]-; Osimertinib; N-(2-{[2-(Dimethylamino)ethyl](methyl)amino}-4-methoxy-5-{[4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-2-pyrimidinyl]amino}phenyl)acrylamide; UNII-3C06JJ0Z2O; Mereletinib; AZD-9291

物化性质

• 密度: 1.2±0.1 g/cm3
• 分子式: C₂₈H₃₃N₇O₂
• 分子量: 499.607
• 精确质量: 499.269562
• PSA: 87.55000
• LogP: 3.30
• 折射率: 1.618
• 储存条件: 室温，干燥

生物活性

• 描述: Osimertinib (AZD-9291) 是一种不可逆和突变的选择性的 EGFR 抑制剂,抑制EGFRL858R 和EGFRL858R/T790M 的 IC50 分别为12 和 1 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> JAK/STAT信号通路 >> EGFR
  信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> EGFR
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  EGFRL858R:12 nM (IC50, Enzyme assays)

  EGFRL858R/T790M:1 nM (IC50, Enzyme assays)

• 体外研究: Osimertinib(AZD-9291)显示与早期酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)抑制EGFR细胞中EGFR磷酸化相似的效力,所述EGFR细胞含有致敏EGFR突变体,包括PC-9(ex19del),H3255(L858R)和H1650(ex19del),平均IC50 AZD-9291的值为13至54 nM。 Osimertinib(AZD-9291)也有效抑制T790M突变细胞系(H1975(L858R/T790M),PC-9VanR(ex19del/T790M)中EGFR的磷酸化,平均IC50效力小于15 nM [1]。
• 体内研究: 用Osimertinib(AZD-9291)(5mg/kg /天)治疗荷瘤小鼠一至两周。在治疗后数天内,5只C/L858R小鼠中的5只在Osimertinib(AZD-9291)治疗后通过磁共振成像MRI显示肿瘤体积减少近80％,而用载体治疗的5只小鼠中有5只显示肿瘤生长[1]。 Osimertinib(AZD-9291)显示相对于先前描述的化合物改善的大鼠PK,降低的hERG亲和力和改善的IGF1R边缘,因此选择该化合物用于进一步研究。与先前描述的先导化合物相比,Osimertinib(AZD-9291)还提供了更广泛的化学和分布多样性。在三种功效模型中给予奥西替尼(AZD-9291)后,在相对低的剂量(10mg/kg每天)下观察到相当的功效。当Osimertinib(AZD-9291)以每天5mg/kg的剂量给药时,也观察到优异的功效[2]。
• 细胞实验: 将PC-9细胞接种到RPMI生长培养基中的T75烧瓶（5×105细胞/瓶）中，并在37℃，5％CO 2下孵育。第二天，用补充有等于PC-9细胞中预定的EC50浓度的EGFR抑制剂浓度的培养基替换培养基。每2-3天进行培养基更换，并且在胰蛋白酶消化细胞之前使抗性克隆生长至80％汇合，并在含有两倍浓度EGFR抑制剂的培养基中以原始接种密度重新接种。继续剂量递增，直至达到1.5μM吉非替尼，1.5μMAfatinib，1.5μMWZ4002或160nM Osimertinib（AZD-9291）的最终浓度[1]。
• 动物实验: 小鼠[1]使用EGFRL858R和EGFRL858R + T790M小鼠（雄性和雌性）。将Osimertinib（AZD-9291）悬浮于1％聚山梨醇酯80中，并通过口服管饲法每天一次以7.5mg / kg和5mg / kg的剂量给药。每周在范德比尔特大学影像科学研究所对小鼠进行成像。对于免疫印迹分析，如在解剖和快速冷冻肺之前所述，用药物处理小鼠8小时。在裂解前将肺在液氮中粉碎。大鼠[2]给予雄性RccHan：WIST大鼠（10周龄）单次口服剂量的Osimertinib（AZD-9291）（200mg / kg）。使用Accuchek Active仪表测量血糖水平。使用商业大鼠ELISA试剂盒测定血清胰岛素浓度。
• 参考文献:

  [1]. Cross DA, et al. AZD9291, an irreversible EGFR TKI, overcomes T790M-mediated resistance to EGFR inhibitors in lung cancer. Cancer Discov. 2014 Sep;4(9):1046-61.

  [2]. Finlay MR, et al. Discovery of a potent and selective EGFR inhibitor (AZD9291) of both sensitizing and T790M resistancemutations that spares the wild type form of the receptor. J Med Chem. 2014 Oct 23;57(20):8249-67.

安全

• 海关编码: 29339900