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中文名 ENMD-2076 酒石酸盐
英文名 (2S,3S)-2,3-dihydroxybutanedioic acid, 6-(4-methylpiperazin-1-yl)-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-[(E)-2-phenylethenyl]pyrimidin-4-amine
英文别名 (2R,3R)-2,3-Dihydroxysuccinic acid - 6-(4-methyl-1-piperazinyl)-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-[(E)-2-phenylvinyl]-4-pyrimidinamine (1:1)
A4129
CS-0210
Butanedioic acid, 2,3-dihydroxy-, (2R,3R)-, compd. with 6-(4-methyl-1-piperazinyl)-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-[(E)-2-phenylethenyl]-4-pyrimidinamine (1:1)
ENMD-2076 Tartrate
ENMD-2076 (Tartrate)
ENMD-2076 L-(+)-Tartaric acid
描述 ENMD-2076 Tartrate 是多靶点激酶抑制剂,抑制 Aurora A,Flt3,KDR/VEGFR2,Flt4/VEGFR3,FGFR1,FGFR2,Src,PDGFRα 的IC50 值分别为1.86,14,58.2,15.9,92.7,70.8,20.2 and 56.4 nM。
相关类别
靶点

Aurora A:1.86 nM (IC50)

KDR:58.2 nM (IC50)

Flt-4:15.9 nM (IC50)

FGFR1:92.7 nM (IC50)

FGFR2:70.8 nM (IC50)

PDGFRα:56.4 nM (IC50)

Flt3:14 nM (IC50)

体外研究 ENMD-2076对Aurora A和Aurora B具有选择性(IC50 = 350 nM)。 ENMD-2076抑制HUVEC生长,IC50值为0.15mM。针对10种人白血病细胞系,IC 50值范围为0.025至0.53mM。在该图中,MV4:11细胞是最敏感的细胞,大于4倍。用ENMD-2076处理的淋巴瘤衍生的U937细胞系显示ENMD-2076诱导G2-M-的剂量依赖性增加。相位停滞以及诱导细胞凋亡。 ENMD-2076抑制THP-1细胞中细胞Flt3配体(FL)诱导的Flt3自磷酸化,已显示其表达FL响应性野生型Flt-3(18),IC50值为28nM。 ENMD-2076在MO7e细胞中抑制干细胞因子(SCF)诱导的Kit自身磷酸化,IC50值为40 nM。 ENMD-2076抑制VEGFR2/KDR自身磷酸化,IC50值为7 nM [1]。
体内研究 ENMD-2076治疗导致肿瘤生长或肿瘤消退的统计学显着的剂量依赖性抑制。此外,肿瘤生长速率和抗肿瘤效力之间没有相关性,这可能是有丝分裂激酶抑制剂所预期的,因为快速生长(例如,A375黑色素瘤)和生长缓慢的(例如,HT29结肠癌)肿瘤同样受到抑制。 ENMD-2076。 ENMD-2076耐受性良好,每日剂量高达302 mg/kg(相当于200 mg/kg游离碱),除此之外,在该剂量的任何研究中均未发现体重减轻或发病迹象,但A375型号除外[1]。
激酶实验 重组Aurora A和B激酶测定在补充有2mM DTT的激酶测定缓冲液(50mM HEPES,pH 7.5,10mM MgCl 2,5mM EGTA,0.05%Brij-35)中进行。在相当于每种酶的表观Km的ATP浓度和1小时后导致肽底物约30%磷酸化的酶浓度下测定活性。用Grafit绘制相对酶活性与ENMD-2076浓度的剂量 - 反应曲线,并用于计算IC 50值[1]。
细胞实验 ENMD-2076对贴壁肿瘤细胞系的抗增殖作用通过在96孔板中每孔接种500个细胞并与9个剂量的化合物(跨越0.3nM至125mM)孵育96小时来测量。使用磺酰罗丹明B测定[1]测量细胞增殖。
动物实验 小鼠:将细胞系皮下注射或注射到5-6周龄CB.17 SCID或NCr裸鼠的乳腺脂肪垫(仅MDA-MB-231)中。在药物治疗之前允许肿瘤生长10至50天。所有处理均使用ENMD-2076在水中或ENMD-2076游离碱在CMC-Tween媒介物(0.075%羧甲基纤维素,0.085%吐温80水溶液)中,口服给药。计算肿瘤生长抑制百分比[1]。
参考文献

[1]. Fletcher GC, et al. ENMD-2076 is an orally active kinase inhibitor with antiangiogenic and antiproliferative mechanisms of action. Mol Cancer Ther. 2011 Jan;10(1):126-37.

[2]. Wang X, et al. Preclinical activity of a novel multiple tyrosine kinase and aurora kinase inhibitor, ENMD-2076, against multiple myeloma. Br J Haematol. 2010 Aug;150(3):313-25.

分子式 C25H31N7O6
分子量 525.557
精确质量 525.233582
PSA 191.26000
LogP 0.47610
外观性状 粉末
储存条件 -20℃