1198300-79-6

• 常用中文名：赛度替尼
• 常用英文名：cerdulatinib
• CAS号：1198300-79-6
• 分子式：C₂₀H₂₇N₇O₃S
• 分子量：445.539
• 相关类别： 信号通路 表观遗传学 JAK
• 发布时间：2018-06-05 08:00:00
• 更新时间：2024-01-03 14:55:03
• Cerdulatinib是一种高效、可口服的，ATP 竞争性的 JAK 和 SYK 的抑制剂，对 TYK2 和 SYK 的 IC₅₀ 值分别为 0.5 nM 和 32 nM。

名称

• 中文名: 赛度替尼
• 英文名: 4-(cyclopropylamino)-2-(4-(4-(ethylsulfonyl)piperazin-1-yl)phenylamino)pyrimidine-5-carboxamide
• 英文别名: 5-Pyrimidinecarboxamide, 4-(cyclopropylamino)-2-[[4-[4-(ethylsulfonyl)-1-piperazinyl]phenyl]amino]-; 4-(Cyclopropylamino)-2-({4-[4-(ethylsulfonyl)-1-piperazinyl]phenyl}amino)-5-pyrimidinecarboxamide; PRT-062070; cerdulatinib

物化性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm3
• 沸点: 741.9±70.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₀H₂₇N₇O₃S
• 分子量: 445.539
• 闪点: 402.5±35.7 °C
• 精确质量: 445.189606
• PSA: 141.93000
• LogP: 0.37
• 蒸汽压: 0.0±2.5 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.683
• 储存条件: 2-8℃

生物活性

• 描述: Cerdulatinib (PRT062070)是 JAK 和 SYK 的双抑制剂,抑制JAK1,2,3 和SYK的 IC50 分别为12,6,8 和 32。
• 相关类别:
  信号通路 >> 表观遗传学 >> JAK
  信号通路 >> JAK/STAT信号通路 >> JAK
  信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> JAK
  信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> SYK
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  Tyk2:0.5 nM (IC50)

  JAK2:6 nM (IC50)

  JAK3:8 nM (IC50)

  JAK1:12 nM (IC50)

  Syk:32 nM (IC50)

  MST1:4 nM (IC50)

  ARK5:4 nM (IC50)

  MLK1:5 nM (IC50)

  FMS:5 nM (IC50)

  AMPK:6 nM (IC50)

  TBK1:10 nM (IC50)

  MARK1:10 nM (IC50)

  PAR1B-a:13 nM (IC50)

  TSSK:14 nM (IC50)

  MST2:15 nM (IC50)

  GCK:18 nM (IC50)

  JNK3:18 nM (IC50)

  Rsk2:20 nM (IC50)

  Rsk4:28 nM (IC50)

  CHK1:42 nM (IC50)

  Flt4:51 nM (IC50)

  Flt3:90 nM (IC50)

  Ret:105 nM (IC50)

  Itk:194 nM (IC50)

• 体外研究: Cerdulatinib对60 CLL有抑制作用,IC50范围为0.37~10.02μM。 Cerdulatinib诱导CLL细胞凋亡,与MCL-1下调和PARP切割有关。 Cerdulatinib(2μM)能够克服微环境的支持并诱导CLL细胞死亡。 Cerdulatinib(250-500nM)阻断依鲁替尼敏感和依鲁替尼抗原初级CLL细胞的增殖。 Cerdulatinib还阻断依鲁替尼敏感和依鲁替尼抗性原发性CLL细胞以及BTKC481S转染细胞系的增殖,并阻断BCR和JAK-STAT信号传导途径。此外,cerdulatinib对SYK和JAK的抑制转化为AKT和ERK的下游抑制。 Cerdulatinib抑制NF-kB通路的活性[1]。 PRT062070降低了刺激的B细胞上调早期活化标记物CD69的细胞表面表达的能力(IC50 =0.11μM)。 PRT062070表现出对细胞因子JAK/STAT信号通路的不同效力。 PRT062070(1或3μM)在BCR信号感受态NHL细胞系中诱导细胞凋亡[2]。 Cerdulatinib显示出对DLBCL细胞的ABC和GCB亚型的抑制活性。 Cerdulatinib还通过胱天蛋白酶3和PARP裂解诱导DLBCL细胞系的GCB和ABC亚型的细胞凋亡。并且cerdulatinib通过抑制RB磷酸化和下调细胞周期蛋白E来阻断DLBCL的ABC和GCB亚型的细胞周期。在所有DLBCL细胞系中,Cerdulatinib在BCR刺激的条件下诱导细胞周期停滞和凋亡。此外,cerdulatinib阻断ABC和GCB DLBCL细胞系中的JAK/STAT和BCR信号传导。 Cerdulatinib在原代人DLBCL样本中诱导细胞死亡[3]。 Cerdulatinib以剂量依赖性方式抑制BCR诱导的信号,并且最强烈地在0.3至1μM之间。特别是在具有较高BCR信号传导能力和对IL4反应的IGHV未突变样品中,或表达较高水平的sIgM,CD49d +或ZAP70 +的样品中。 Cerdulatinib通过阻止MCL-1和BCL-XL的上调克服了抗IgM,IL4/CD40L或NLC介导的保护作用;然而,BCL-2表达不受影响。此外,在用IL4/CD40L处理的样品中,cerdulatinib在体外与venetoclax协同作用,诱导比单独使用药物更多的细胞凋亡[4]。
• 体内研究: PRT062070(0.5mg/kg)导致踝关节炎症减少的非统计学显着趋势,而1.5,3和5mg/kg剂量的炎症显着减少。 PRT062070还影响抗胶原抗体的形成。 PRT062070(15mg/kg)抑制脾脏B细胞表面CD80/86和CD69的上调,并且在小鼠口服给药后抑制脾脏中的BCR信号传导和活化[2]。
• 细胞实验: 使用试剂盒V，在Amaxa Nucleofector上的程序U-13，用WT BTK或BTKC481S突变体的构建体转染TMD8细胞。转染后，将细胞与NK细胞在24孔板中共培养24小时以进行回收。然后将依鲁替尼，cerdulatinib和载体（DMSO）加入到转染的TMD8细胞中，并使用Muse Cell Analyzer分析用MuseTM Count＆Viability试剂盒测定细胞活力。使用膜联蛋白V / 7-AAD凋亡检测试剂盒I在新鲜分离的CLL细胞上通过流式细胞术测定细胞存活。
• 参考文献:

  [1]. Guo A, et al. Dual SYK/JAK inhibition overcomes ibrutinib resistance in chronic lymphocytic leukemia: Cerdulatinib, but not ibrutinib, induces apoptosis of tumor cells protected by the microenvironment. Oncotarget. 2017 Feb 21;8(8):12953-12967.

  [2]. Coffey G, et al. The novel kinase inhibitor PRT062070 (Cerdulatinib) demonstrates efficacy in models of autoimmunity and B-cell cancer. J Pharmacol Exp Ther. 2014 Dec;351(3):538-48.

  [3]. Ma J, et al. Cerdulatinib, a novel dual SYK/JAK kinase inhibitor, has broad anti-tumor activity in both ABC and GCB types of diffuse large B cell lymphoma. Oncotarget. 2015 Dec 22;6(41):43881-96.

  [4]. Blunt MD, et al. The Dual Syk/JAK Inhibitor Cerdulatinib Antagonizes B-cell Receptor and Microenvironmental Signaling in Chronic Lymphocytic Leukemia. Clin Cancer Res. 2017 May 1;23(9):2313-2324.