891494-63-6

• 常用中文名：6-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(3R)-3-哌啶基吡唑并[1,5-A]嘧啶-7-胺
• 常用英文名：MK-8776(SCH 900776)
• CAS号：891494-63-6
• 分子式：C₁₅H₁₈BrN₇
• 分子量：376.254
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 细胞周期(Cell Cycle) Chk 抑制剂
• 发布时间：2018-04-30 08:00:00
• 更新时间：2024-01-02 00:05:01
• SCH900776 是一种有效,选择性,可口服的 Chk1 抑制剂,IC50 值为 3 nM；它比对CDK2 和 Chk2 的选择性分别高50和500倍。

名称

• 中文名: 肌苷
• 英文名: sch 900776
• 中文别名: 6-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(3R)-3-哌啶基吡唑并[1,5-A]嘧啶-7-胺
• 英文别名: Pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine, 6-bromo-3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-[(3R)-3-piperidinyl]-; SCH 900776; MK-8776; 6-Bromo-3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-[(3R)-3-piperidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine; 6-Bromo-3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-(3R)-3-piperidinylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine; SCH900776

物化性质

• 密度: 1.8±0.1 g/cm3
• 分子式: C₁₅H₁₈BrN₇
• 分子量: 376.254
• 精确质量: 375.080688
• PSA: 86.06000
• LogP: 0.76
• 外观性状: 粉末
• 折射率: 1.819
• 储存条件: -20℃

生物活性

• 描述: SCH900776 是一种有效,选择性,可口服的 Chk1 抑制剂,IC50 值为 3 nM；它比对CDK2 和 Chk2 的选择性分别高50和500倍。
• 相关类别:
  信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> 检查点激酶(Chk)
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  Chk1:3 nM (IC50)

  Chk2:1500 nM (IC50)

  CDK2:160 nM (IC50)

• 体外研究: SCH900776(300nM)显示出针对ser296-Chk1磷酸化的有效抑制活性。 SCH900776(1μM)导致MDA-MB-231细胞中羟基脲的IC50降低30倍[1]。 SCH 900776对CHK1激酶结构域的Kd值为2nM。 SCH 900776在暴露于羟基脲的细胞中表现出约60nM的EC 50。 SCH 900776诱导剂量依赖性抑制CHK1 pS296和伴随的磷酸化RPA信号在U2OS细胞中的积累[2]。
• 体内研究: SCH 900776以4mg/kg(ip)诱导γ-H2AX生物标志物,并在A2780异种移植模型中增强肿瘤药效学和回归应答。 SCH 900776(16和32mg/kg,ip)诱导肿瘤反应的逐步改善。将SCH 900776剂量升级至20和50mg/kg与吉西他滨组合导致A2780异种移植系统中TTP 10×的改善[2]。
• 激酶实验: Kinase Profiler服务用于生成SCH 900776针对广泛的丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶的一般选择性数据。测定通常在两种浓度的SCH 900776（0.5和5μM）下以固定的（10μM）ATP浓度进行。
• 细胞实验: 对于细胞生长测定，将细胞以低密度（500-1000个细胞）接种在96孔板中，然后与药物一起孵育24小时（每个浓度8个孔）。处理后，洗涤细胞并在新鲜培养基中于37℃生长5-7天。在达到汇合之前，将细胞洗涤，裂解并用Hoechst 33258染色。在微孔板荧光分光光度计上读取荧光。结果表示为抑制生长50％的药物浓度的平均值和标准误差。
• 动物实验: 对于肿瘤植入，在体外培养特定细胞系，用PBS洗涤一次并重悬于PBS中的50％基质胶中至终浓度为4×10 7至5×10 7个细胞/ mL。在侧腹区域皮下注射0.1mL该悬浮液的裸鼠。肿瘤长度（L），宽度（W）和身高（H）通过卡尺每周两次测量每只小鼠，然后使用下式计算肿瘤体积：（L×W×H）/ 2。将动物（N = 10）随机分配至治疗组，并用SCH 900776（配制在20％羟丙基β-环糊精中）或单独的化学治疗剂腹膜内处理，按推荐配制。在治疗期间和之后测量肿瘤体积和体重。在归一化至起始体积之前，将数据记录为平均值±SEM。在一些实验中监测进展至10x起始体积（TTP 10x）的时间。对于小鼠中的药效标记物分析，在尸检时收集肿瘤和邻近皮肤，在10％福尔马林中固定过夜，并在70％乙醇中洗涤/储存。对于皮肤穿孔活组织检查，刮削约4平方英寸的面积。使用吸入的异氟烷麻醉大鼠，并使用利多卡因的皮下给药局部麻醉狗。使用4mm活检穿孔器收集样品。将皮肤打孔器在10％福尔马林中固定过夜，然后在70％乙醇中洗涤/储存。
• 参考文献:

  [1]. Montano R, et al. Preclinical development of the novel Chk1 inhibitor SCH900776 in combination with DNA-damaging agents and antimetabolites. Mol Cancer Ther. 2012 Feb;11(2):427-38.

  [2]. Guzi TJ, et al. Targeting the replication checkpoint using SCH 900776, a potent and functionally selective CHK1 inhibitor identified via high content screening. Mol Cancer Ther. 2011 Apr;10(4):591-602.

合成路线

1335211-24-9 ~90% 891494-63-6

文献：SCHERING CORPORATION; CHRISTENSEN, Melodie, D.; KIM, Jungchul Patent: WO2011/119457 A1, 2011 ; Location in patent: Page/Page column 3 ;

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文献：WO2013/39854 A1, ;

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