1234480-50-2

• 常用中文名：2-[[2-乙氧基-4-(4-羟基-1-哌啶基)苯基]氨基]-5,11-二氢-5,11-二甲基-6H-嘧啶并[4,5-B][1,4]苯并二氮杂卓-6-酮
• 常用英文名：XMD8-92
• CAS号：1234480-50-2
• 分子式：C₂₆H₃₀N₆O₃
• 分子量：474.555
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK) ERK 抑制剂
• 发布时间：2016-08-27 20:35:35
• 更新时间：2024-01-02 16:24:01
• XMD8-92 是一种选择性的 ERK5/BMK1 抑制剂,Kd 为 80 nM。

名称

• 中文名: 2-[[2-乙氧基-4-(4-羟基-1-哌啶基)苯基]氨基]-5,11-二氢-5,11-二甲基-6H-嘧啶并[4,5-B][1,4]苯并二氮杂卓-6-酮
• 英文名: 2-[2-ethoxy-4-(4-hydroxypiperidin-1-yl)anilino]-5,11-dimethylpyrimido[4,5-b][1,4]benzodiazepin-6-one
• 英文别名: 2-{[2-Ethoxy-4-(4-hydroxy-1-piperidinyl)phenyl]amino}-5,11-dimethyl-5,11-dihydro-6H-pyrimido[4,5-b][1,4]benzodiazepin-6-one; 6H-Pyrimido[4,5-b][1,4]benzodiazepin-6-one, 2-[[2-ethoxy-4-(4-hydroxy-1-piperidinyl)phenyl]amino]-5,11-dihydro-5,11-dimethyl-; XMD8-92; 2-(2-ethoxy-4-(4-hydroxypiperidin-1-yl)phenylamino)-5,11-dimethyl-5H-benzo[e]pyrimido[5,4-b][1,4]diazepin-6(11H)-one

物化性质

• 密度: 1.3±0.1 g/cm3
• 沸点: 741.8±70.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₆H₃₀N₆O₃
• 分子量: 474.555
• 闪点: 402.4±35.7 °C
• 精确质量: 474.237946
• PSA: 97.44000
• LogP: 1.14
• 外观性状: 粉末
• 蒸汽压: 0.0±2.6 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.655
• 储存条件: -20℃

生物活性

• 描述: XMD8-92 是一种选择性的 ERK5/BMK1 抑制剂,Kd 为 80 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> ERK
  信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> ERK
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  BMK1:80 nM (Kd)

• 体外研究: XMD8-92对BMK1表现出最大的亲和力,测得的解离常数(Kd)为80nM,而DCAMKL2,TNK1和PLK4的Kd分别为190,890和600nM。 XMD8-92使用KiNativ方法对HeLa细胞裂解液中的所有可检测激酶进行分析,发现BMK1的选择性比最有效的脱靶TNK1(IC50 =10μM)高1.5倍,IC50为1.5μM。 )和ACK1(又名TNK2,IC50 =18μM)。其他弱的脱靶包括RSK1的激酶结构域2和RSK2,PIK4A和PIK4B以及FAK。值得注意的是,XMD8-92在高达50μM时没有显着抑制MEK5 [1]。 XMD8-92在针对402种激酶的体外ATP位点竞争结合测定中以及针对HeLa细胞裂解物中的所有可检测激酶的KiNativ方法中显示对BMK1的高选择性。 XMD8-92阻断EGF诱导的BMK1活化,IC50为240 nM,浓度高达5μM时,XMD8-92对EGF激活ERK1/2没有抑制作用[2]。
• 体内研究: XMD8-92显着抑制体内肿瘤生长95％。在给予单次静脉内或口服剂量的Sprague-Dawley大鼠中评估XMD8-92的药代动力学。发现XMD8-92具有26mL/min/kg的2.0小时半衰期。 XMD8-92具有中等组织分布,计算的分布体积为3.4L/kg。 XMD8-92具有高口服生物利用度,吸收剂量的69％。在单次口服剂量2mg/kg后,在30分钟内观察到约500nM的最大血浆浓度,在给药后8小时剩余34nM。在耐受性实验中,在整个14天内维持高血浆药物浓度(在IP给药50mg/kg后约10μM)。 XMD8-92表现出良好的耐受性,小鼠看起来健康,没有任何痛苦的迹象。在XMD8-92处理的小鼠中没有观察到脉管系统不稳定[1]。免疫活性和免疫缺陷小鼠中的XMD8-92处理分别阻断肺和宫颈异种移植肿瘤的生长95％。 XMD8-92在肺癌和宫颈异种移植肿瘤模型中的显着抗肿瘤作用是由于XMD8-92通过PML抑制诱导的p21检查点蛋白抑制肿瘤细胞增殖的能力,以及阻断BMK1在肿瘤相关血管生成中的作用。 。此外,小鼠中的BMK1敲除(KO)导致完全且不可逆地去除BMK1蛋白,而小鼠中的XMD8-92处理仅抑制BMK1的活性,这是可逆的。其次,在BMK1 KO小鼠中观察到的脉管系统不稳定性可能是由于缺乏BMK1的C末端非激酶结构域,其在动物的XMD8-92处理期间仍然存在[2]。
• 激酶实验: XMD8-92的KiNativ谱分析用ATP和ADP酰基磷酸酯 - 脱硫生物素进行，具有以下修饰。将HeLa细胞裂解物（5 mg / mL总蛋白）在XMD8-92存在下以50μM，10μM，2μM，0.8μM和0μM孵育15分钟，然后加入ATP或ADP酰基磷酸盐探针（ 5μM最终探针浓度）。所有反应均一式两份进行。探针反应进行10分钟，通过加入尿素终止反应并进行MS分析。通过LC-MS / MS在线性离子阱质谱仪上使用时间分段的“目标列表”分析样品，所述“目标列表”被设计用于收集可在HeLa细胞裂解物中检测的所有激酶肽 - 探针缀合物的MS / MS谱。通过先前对HeLa裂解物的详尽分析来生成和验证该目标列表。每种激酶肽 - 探针缀合物最多四个特征碎片离子用于提取每种激酶的信号，并且处理的抑制剂与对照（未处理的）裂解物的比较允许精确测定每个点处的％抑制。描述这种目标质谱方法细节的手稿正在准备中[1]。
• 动物实验: 将小鼠[1]将5×105个HeLa细胞重悬浮于DMEM中，并皮下注射到6周龄Nod / Scid小鼠的右胁腹（第0天）。在肿瘤细胞注射后的第二天（第1天），将小鼠随机分成2组（6只动物，XMD8-92,1-28天，18只动物，对照）。 XMD8-92（1-28天）组每天腹膜内以50mg / kg的剂量用XMD8-92治疗。对照组每天接受载体溶液的注射作为对照。在第7天，将对照组随机分成2组（6只动物，XMD8-92,7-28天，12只动物，对照）。并且在第14天，将剩余的对照组随机分成2组（6只动物，XMD8-92,14-28天，6只动物，对照）。 XMD8-92在XMD8-92（7-28天）和XMD8-92（14-28天）组中的治疗分别在第7天和第14天开始。使用卡尺测量肿瘤大小，并确定肿瘤体积[1]。
• 参考文献:

  [1]. Yang Q, et al. Pharmacological inhibition of BMK1 suppresses tumor growth through promyelocytic leukemia protein.Cancer Cell. 2010 Sep 14;18(3):258-67.

  [2]. Yang Q, et al. Targeting the BMK1 MAP kinase pathway in cancer therapy. Clin Cancer Res. 2011 Jun 1;17(11):3527-32.

  [3]. Umapathy G, et al. The kinase ALK stimulates the kinase ERK5 to promote the expression of the oncogene MYCN in neuroblastoma. Sci Signal. 2014 Oct 28;7(349):ra102.

安全

• 危险品运输编码: NONH for all modes of transport