描述 |
GNE-495 是有效,选择性的 MAP4K4 抑制剂,IC50 值3.7 nM。
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相关类别 |
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靶点 |
MAP4K4:3.7 nM (IC50)
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体外研究 |
GNE-495是一种有效的选择性MAP4K4抑制剂,具有视网膜血管生成的功效。 GNE-495显示MAP4K4抑制,通透性,微粒体稳定性和细胞效力的最佳平衡[1]。
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体内研究 |
GNE-495以高剂量腹膜内给予新生小鼠:25和50mg/kg。 GNE-495在所有测试物种中显示出良好的体内特征,具有低清除率,中等终末半衰期和合理的口服暴露水平(F = 37-47%)[1]。
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动物实验 |
大鼠,小鼠和小狗[1]对于脑盒研究,给三只雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠静脉内(IV)推注六种测试化合物(例如,GNE-495; 0.5mg / kg)。对于小鼠PK研究,给予雌性CD-1小鼠IV推注剂量的GNE-495(1mg / kg)。此外,通过口服(PO)强饲法给雌性CD-1小鼠施用GNE-495(5mg / kg)。给药体积为2mL / kg用于大鼠脑盒PK,5mL / kg用于所有其他给药。在给药之前动物不会禁食,并且随意提供水和食物。在施用感兴趣的化合物后,在每个时间点从个体小鼠收集三个血液样品(~60μL)直至给药后9或24小时,使用连续取样方法。收集后,立即将血液与K2EDTA混合并储存在冰上或冷冻的Kryorack中,然后离心以获得血浆。在收集后1小时内,将血液样品在约4℃下以约1000-2000×g离心10-15分钟,并收获血浆。将血浆样品储存在-70至-80℃直至分析。对于新生儿PK,3天大的CD1幼崽腹膜内注射25mg / kg和50mg / kg GNE-495,在所示时间点收集血液样品,在给药后1小时收集视网膜并在液体中快速冷冻。氮气并储存在-80℃直至分析。通过LC / MS / MS测定血浆和视网膜裂解物浓度。
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参考文献 |
[1]. Ndubaku CO et al. Structure-Based Design of GNE-495, a Potent and Selective MAP4K4 Inhibitor with Efficacy in Retinal Angiogenesis. ACS Med Chem Lett. 2015 Jun 29;6(8):913-8.
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