1265916-41-3

• 常用中文名：BIX02189
• 常用英文名：BIX02189
• CAS号：1265916-41-3
• 分子式：C₂₇H₂₈N₄O₂
• 分子量：440.537
• 相关类别： 信号通路 MAPK/ERK信号通路 MEK
• 发布时间：2018-01-16 20:14:19
• 更新时间：2024-01-11 19:16:58
• BIX02189 是一种有效的选择性 MEK5 抑制剂，IC₅₀ 为 1.5 nM。BIX02189 也抑制 ERK5 活性，IC₅₀ 为 59 nM。

名称

• 中文名: BIX02189
• 英文名: BIX02189
• 英文别名: MFCD18074528; 1H-Indole-6-carboxamide, 3-[[[3-[(dimethylamino)methyl]phenyl]amino]phenylmethylene]-2,3-dihydro-N,N-dimethyl-2-oxo-, (3Z)-; (3Z)-3-[({3-[(Dimethylamino)methyl]phenyl}amino)(phenyl)methylene]-N,N-dimethyl-2-oxo-6-indolinecarboxamide

物化性质

• 密度: 1.2±0.1 g/cm3
• 沸点: 653.4±55.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₇H₂₈N₄O₂
• 分子量: 440.537
• 闪点: 349.0±31.5 °C
• 精确质量: 440.221222
• LogP: 2.05
• 蒸汽压: 0.0±2.0 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.659
• 储存条件: 2-8℃

生物活性

• 描述: BIX02189 是一种有效的选择性 MEK5 抑制剂,IC50 为 1.5 nM。BIX02189 也抑制 ERK5 活性,IC50 为 59 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> MEK
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  MEK5:1.5 nM (IC50)

  ERK5:59 nM (IC50)

  CSF1R (FMS):46 nM (IC50)

  LCK:250 nM (IC50)

  JAK3:440 nM (IC50)

  TGFβR1:580 nM (IC50)

  RPS6KA6 (RSK4):990 nM (IC50)

  RPS6KA3 (RSK2):2.1 μM (IC50)

  FGFR1:1 μM (IC50)

  KIT:1.1 μM (IC50)

  ABL1:2.4 μM (IC50)

  MAPK14 (p38 alpha):3.7 μM (IC50)

  SRC:7.6 μM (IC50)

• 体外研究: BIX02189阻断ERK5的磷酸化,而不影响山梨糖醇刺激的HeLa细胞中ERK1/2的磷酸化。 BIX02189以剂量依赖性方式抑制ERK5磷酸化[1]。氟伐他汀减少晚期糖基化终产物(AGE)诱导的血管平滑肌细胞(VSMC)增殖。为了证实这种效果,在存在或不存在氟伐他汀的情况下用AGE处理VSMC,然后进行MTT测定。发现AGEs剂量依赖性地诱导细胞增殖,并且这被氟伐他汀显着抑制。除MTT测定外,细胞计数也得到了类似的结果。当用BIX02189预处理VSMC时,预防氟伐他汀的这种抑制作用。还通过使用编码组成型活性突变形式的MEK5α(ERK5的上游激酶)的Ad-CA-MEK5α来检查ERK5活化是否可以减少增殖。在Ad-CA-MEK5α存在下,通过MTT测定和细胞计数测定的AGE诱导的增殖显着减少,并且使用siRNA的Nrf2消耗恢复了AGE诱导的增殖[2]。
• 体内研究: 通过腹膜内注射用10mg/kg BIX02189(在25％DMSO中)或载体对照(相同体积的25％DMSO)处理小鼠。在用BIX02189处理的小鼠的主动脉内皮细胞中,Nrf2的核定位受到抑制[3]。
• 细胞实验: 使用MTT测定法定量AGE诱导的增殖。简言之，将VSMC在24孔板上培养，当约80％汇合时，用无血清DMEM替换培养基。然后用BIX02189（2μM）预处理细胞，并用氟伐他汀（5μM）刺激24小时。将MTT试剂在37℃下加入4小时，通过用PBS洗涤除去，并用DMSO洗脱。使用酶标仪在570nm处测量增殖[2]。
• 动物实验: 使用小鼠[3] C57BL / 6特异性无病原体小鼠。为了确定ERK5在体内层流依赖性Nrf2核转位中的作用，用BIX02189（10mg / kg体重，在25％DMSO中）或载体对照腹膜内处理6周龄雄性C57BL / 6小鼠。安乐死后，用盐水进行血管灌注5分钟，然后用4％多聚甲醛固定5分钟。将分离的主动脉与含有吐温的0.1％PBS一起温育，然后除去脂肪。 5％山羊血清用于封闭和抗体稀释剂。主动脉内皮细胞分别用抗血管内皮 - 钙粘蛋白抗体和Topro3染色，用于内皮细胞连接和核。在共聚焦显微镜下通过用抗Nrf2抗体进行免疫荧光染色来确定Nrf2的细胞定位[3]。
• 参考文献:

  [1]. Tatake RJ, et al. Identification of pharmacological inhibitors of the MEK5/ERK5 pathway. Biochem Biophys Res Commun. 2008 Dec 5;377(1):120-5.

  [2]. Hwang AR, et al. Fluvastatin inhibits AGE-induced cell proliferation and migration via an ERK5-dependent Nrf2 pathway in vascular smooth muscle cells. PLoS One. 2017 May 22;12(5):e0178278.

  [3]. Kim M, et al. Laminar flow activation of ERK5 protein in vascular endothelium leads to atheroprotective effect via NF-E2-related factor 2 (Nrf2) activation. J Biol Chem. 2012 Nov 23;287(48):40722-31.