| 描述 |
NITD-349 是 MmpL3 的抑制剂,具有高效的抗分枝杆菌活性,对结合分歧杆菌H37Rv的 MIC50 值为23 nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
MIC50: 23 nM (Mycobacterium tuberculosis H37Rv)[1]
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| 体外研究 |
NITD-349显示出对体外复制结核分枝杆菌(Mtb)的杀菌活性,并且还具有抗巨噬细胞Mtb的活性。杀灭这些化合物的动力学分析显示,在3天的处理中,具有3至4-log菌落形成单位(CFU)减少的Mtb细胞的浓度和时间依赖性杀灭。 NITD-304的细胞活性谱与异烟肼相似,在浓度大于0.2μM时注意到快速杀灭。 NITD349对各种MDR Mtb菌株的MIC活性范围为0.04至0.08μM。 NITD-349在小鼠和人肝微粒体中显示出高渗透性和适度的体外代谢清除[1]。
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| 体内研究 |
在急性鼠功效模型中,NITD-349在啮齿动物和狗中显示出有利的口服药代动力学(PK)特性,并且在急性和慢性结核分枝杆菌感染的小鼠模型中是有效的。在急性鼠效力模型中,用12.5和50mg/kg剂量的NITD-349处理小鼠导致肺组织中0.9和3.4-log CFU减少。在已建立的感染小鼠模型中,在治疗2周后,NITD-349的功效与一线TB药物利福平相当,并且优于乙胺丁醇。用NITD-349以100mg/kg处理4周导致2.38-log CFU减少[1]。
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| 细胞实验 |
为了确定对9种不同MDR Mtb临床分离株的生长抑制，使用颗粒形成方法。 MIC定义为分别在孵育5或10天后抑制MDR临床分离株中50％H37Rv生长或99％生长所需的药物的最小浓度。将5毫升H37Rv培养物（1×10 7 CFU / mL）与不同浓度的NITD-349在37℃温育6天，并将等分试样培养物接种到Middlebrook 7H11琼脂平板上;将板在37℃培养箱中孵育3周后计算CFU [1]。
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| 动物实验 |
小鼠：在急性小鼠功效模型中，小鼠口服用NITD-349（12.5,25,37.5,50 mg / kg）口服治疗4周，鼻内感染后1周用低剂量Mtb（1000 CFU） ）。在治疗后通过计算CFU [1]分析肺中的细菌负荷（每组和每个时间点来自6只小鼠的平均值±SD）。
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| 参考文献 |
[1]. Rao SP, et al. Indolcarboxamide is a preclinical candidate for treating multidrug-resistant tuberculosis. Sci Transl Med. 2013 Dec 4;5(214):214ra168.
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