1799974-70-1

• 常用中文名：KI696
• 常用英文名：KI696
• CAS号：1799974-70-1
• 分子式：C₂₈H₃₀N₄O₆S
• 分子量：550.63
• 相关类别： 信号通路 NF-κB信号通路 KEAP1-Nrf2
• 发布时间：2018-04-10 02:20:24
• 更新时间：2026-07-16 18:01:54
• KI696是一种干扰 Keap1/NRF2 相互作用的高亲和力探针。

名称

• 中文名: KI696
• 英文名: KI696
• 中文别名: KI696试剂; (S)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[D] [1,2,3]三唑-5-基)-3-(4-甲基-3-((R)-4-甲基-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-苯并[B] [1,4,5]氧硫氮杂卓-2-基)甲基)苯基)丙酸
• 英文别名: KI-696; (S)-3-(7-Methoxy-1-methyl-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-yl)-3-(4-methyl-3-(((R)-4-methyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4,5]oxathiazin-2-yl)methyl)phenyl)propanoic acid; KI696, 10 mM in DMSO; (3S)-3-(7-methoxy-1-methylbenzotriazol-5-yl)-3-[4-methyl-3-[[(4R)-4-methyl-1,1-dioxo-3,4-dihydro-5,1lambda6,2-benzoxathiazin-2-yl]methyl]phenyl]propanoic acid; 1H-Benzotriazole-5-propanoic acid, β-[3-[[(4R)-3,4-dihydro-4-methyl-1,1-dioxido-2H-5,1,2-benzoxathiazin-2-yl]methyl]-4-methylphenyl]-7-methoxy-1-methyl-, (βS); KI-696,KI696

物化性质

• 分子式: C₂₈H₃₀N₄O₆S
• 分子量: 550.63
• 储存条件: 2-8℃

生物活性

• 描述: KI696是一种干扰 Keap1/NRF2 相互作用的高亲和力探针。
• 相关类别:
  信号通路 >> NF-κB信号通路 >> KEAP1-Nrf2
  研究领域 >> 炎症/免疫
  研究领域 >> 代谢疾病
• 靶点:

  Target: Keap1-NRF2[1]

• 体外研究: KI696(化合物7)对KEAP1 Kelch结构域表现出非常高的亲和力(ITC Kd = 1.3 nM,有机阴离子转运多肽1B1(OATP1B1)除外(IC50 =2.5μM),胆盐输出泵BSEP(IC50 = 4.0) μM)和磷酸二酯酶PDE3A(IC50 =10μM),没有观察到显着的交叉反应性。在浓度高达10μM的情况下,KI696对BEAS-2B细胞没有观察到细胞毒性.KI696增加正常人支气管上皮细胞的NRF2核转位KI696增加转染非靶向siRNA的NHBE细胞中NRF2依赖性基因NQO1和GCLM的mRNA表达,而NRF2基因沉默显着降低化合物活性.KI696以NRF2依赖性方式增加NQO1活性。用tBHP明显治疗对细胞健康和外观有不利影响,同时在暴露于tBHP之前用1μMCI696预处理细胞,维持细胞形态与DMSO对照一致.KI696诱导Exp NRF2调节基因在COPD患者来源的支气管上皮细胞中的应用[1]。
• 体内研究: KI696以剂量依赖性方式诱导Nqo1,Ho-1,Txnrd1,Srxn1,Gsta3,Gclc基因中的每一个的表达,与37-(Nqo1),17-(Ho-1)的载体对照相比最大增加,在50μmol/ kg剂量下发生9-(Txnrd1),28-(Srxn1),15-(Gsta3)和13-倍(Gclc)。 EC50值分别为44.0,25.7,42.6,33.8,28.4和44.1μmol/ kg,平均EC50值为36.4±3.4μmol/ kg。 KI696减弱臭氧诱导的肺部炎症。 KI696恢复臭氧诱导的肺GSH水平的消耗。通过静脉输注给予大鼠10,35和50μmol/ kg的KI696,在6小时输注中,血液中的稳态化合物浓度分别为407±44nM,946±50nM和1437±186nM。期。在给药后24小时暴露于臭氧导致抗氧化剂分子GSH的肺水平显着减少,其由KI696以剂量依赖性方式恢复[1]。
• 激酶实验: 使用基于荧光偏振的竞争测定法在黑色384孔微孔板中测定对Kelch结构域-NRF2相互作用的抑制。每孔含有2 nM 5'-TAMRA-NRF2肽（AFFAQLQLDEETGEFL）和7 nM人KEAP1（残基321-609）在50μL测定缓冲液（50 mM Tris-HCl pH 8.0,100 mM NaCl，5 mM MgCl 2,2中） mM 3 - [（3-氯代丙基）二甲基氨基] -1-丙磺酸酯（CHAPS），1mM DTT，0.005％BSA，1％DMSO）。在室温下1小时后，使用BMG Pherastar FS读板仪测量荧光偏振（激发485nm /发射520nm）。 IC50值通过将数据拟合为四参数逻辑拟合来确定[1]。
• 细胞实验: 将BEAS-2B细胞接种在384孔黑色透明底板中并孵育过夜（37℃，5％CO 2）。在第2天，将板离心，并将50nL化合物（KI696）或对照加入细胞中48小时。在第4天，从平板吸出培养基，通过使用具有Complete，Mini，无EDTA蛋白酶抑制剂的1X裂解缓冲液制备粗细胞裂解物。裂解后，将板在室温下温育20分钟，制备MTT混合物用于测量NQO1活性。在Envision读板仪上分析样品，读取570nm处的吸光度，每隔10分钟读取5个单独的读数。通过动力学测量产物形成，并通过绘制吸光度相对于log [化合物]的随后的4参数拟合[1]来计算NQO1比活性诱导的pEC50。
• 动物实验: 大鼠[1]为了检测KI696在氧化应激条件下的作用，通过IV输注在6小时内给予大鼠35μmol/ kg的KI696（基因表达的大致平均EC50值），并且在24小时后暴露于臭氧（1小时3小时）。在臭氧暴露终止后15分钟，测量支气管肺泡灌洗液（BAL）中的总细胞，中性粒细胞和单核细胞的数量[1]。
• 参考文献:

  [1]. Davies TG, et al. Monoacidic Inhibitors of the Kelch-like ECH-Associated Protein 1: Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 (KEAP1:NRF2) Protein-Protein Interaction with High Cell Potency Identified by Fragment-Based Discovery. J Med Chem. 2016 Apr 28;59(8):3991-4006.